グルタミン酸受容体の薬理学 : アゴニストを中心として Pharmacology of the glutamate receptor

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抄録

神経伝達物質の研究に必要な種々の生理活性物質が天然化合物の中に隠されていると信じ,グルタミン酸感受性シナプスに対する種々の天然薬物の働きを調べてきた.その結果,幸いにも数種の極めて強力で有用なグルタミン酸受容体アゴニストを見いだすことに成功した.これらのアゴニストは現在のグルタミン酸受容体の基礎生物医学研究に必須の薬物として世界中の研究者により汎用されている.カイニン酸は興奮毒性薬の代表として神経変性疾患の実験室レベルでの研究を可能にし,また受容体サブタイプの分類に貢献した.キスカル酸は,カイニン酸と並んで,グルタミン酸受容体サブタイプ分類に大きく寄与すると共に,fast-EPSP生成をはじめとするグルタミン酸の生理学的機能の解明に貢献した.アクロメリン酸はカイニン酸の骨格を含有しながらカイニン酸とは異なって脊髄下部の抑制性介在ニューロンを特異的に破壊し,カイニン酸とは全く異なるタイプの神経変性疾患のモデル動物を作ることができる.一方,これらのイオンチャネル型受容体のアゴニストとは別に,CCGの構造異性体の一つ,L-CCG-Iは,trans-ACPDと並んで代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)の薬理学的研究の礎となり,mGluRの機能解明に結びついた.DCG-IVはL-CCG-Iのカボキシル誘導体であるが,強力なGroupIIのmGluRのアゴニストであり,カイニン酸誘発痙攣や神経細胞死を極めて低用量で阻止し,GroupIIのmGluRのアゴニストは新しい医薬品の候補として脚光を浴びつつある.コンフォーメーションを微妙に変化させた:L-F2CCG-Iはいわゆる'priming'作用を呈し,新しいグルタミン酸トランスポーターの働きとの関連が期待されている.

The history of pharmacological examinations of glutamate receptor agonists such as kainic acid, quisqualic acid, acromelic acid, L-CCG-I, DCG-IV and L-F2CCG-I was described. Kainic acid is one of the most potent excitants in the mammalian central neurons, and its powerful excitatory actions gave rise to the excitotoxic concept that glutamate destroys neurons by excessive activation of excitatory receptors. Single systemic administration of acromelic acid, a kainate analog, caused behavioral and pathological effects quite different from those seen after systemic administration of kainate in the rat, demonstrating that the distribution of neuron damage caused by various excitatory amino acids is not always identical even if their receptors are in the same pharmacological category. 2-(Carboxycyclopropyl) glycine (CCG) is a conformationally restricted analogue of glutamate. CCG and its derivatives demonstrate unique neuropharmacological actions; for example, L-CCG-I and DCG-IV (a carboxylated derivative of L-CCG-I) relatively preferentially activate group II mGluRs. Prolonged infusion of very small amounts of DCG-IV showed a bell-shaped doseresponse relationship with regard to protection against kainate-induced neurotoxicity. Low concentrations of L-glutamate neither affected spinal reflexes nor the resting membrane potentials of motoneurons, but preferentially potentiated the depression of monosynaptic excitation caused by L-F2CCG-I. Following L-F2 CCG-I treatment, L-glutamate decreased the monosynaptic spinal reflexes in a concentration-dependent manner, indicating a 'priming' effect of L-F2CCG-I. Thus, pharmacological actions of mGluR agonists are of great interest and remain to be clarified.

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 116(3), 125-131, 2000-09-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008180814
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    5457029
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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