骨形成タンパク質(BMP)の臨床応用に向けて Bone morphogenetic protein (BMP): from basic studies to clinical approaches

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著者

    • 高橋 浩一郎 TAKAHASHI Koichiro
    • 山之内製薬株式会社創薬研究本部薬理研究所 Pharmacology Laboratories, Institute for Drug Discovery Research, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

抄録

BMPは骨基質中に存在し,異所性骨形成を誘導するタンパク性因子として1965年 Urist により提唱された.現在までに約20種に及ぶヒト BMP ファミリーに属するタンパク質が同定されており, TGF-β スーパーファミリー中のサブファミリーを構成する.活性型 rhBMP-2 はアミノ酸数114,分子量16kDaのサブユニット2個が S-S 結合した二量体であり,分子量約3万の糖タンパクである. BMP はその名前の由来通り,担体とともに筋膜下・皮下に埋植すると本来骨が存在しない部位に骨組織が誘導されるが,本作用は未分化問葉系細胞の骨芽細胞・軟骨芽細胞への分化促進と他の系統の細胞への分化抑制によりもたらされていると考えられている.しかし, BMP の生体内における薬効を効果的に発現させるためには本物質を局所に保持し,適度な速度で放出させるような担体が必須である.適切な担体の条件として,(1)毒性・発癌性を有しないこと,(2)抗原性・起炎性がないこと,(3)生体内分解性であること,(4)加工・成形が容易であること,(5)量産・大量入手が容易であることなどがあげられるが,我々はこれら諸条件を満たす担体として poly D,L-lactic-co-glycolic acid (PLGA)/ゼラチン複合体 (PGS) の開発に成功した.この PGS に rhBMP-2を含浸させた rhBMP-2/PGS はウサギ,イヌおよびサルなどで良好な骨形成活性を示し,長管骨・顎骨・歯槽骨などにおける骨欠損で治癒促進効果が認められた.これら前臨床での有効性および安全性の検討に引き続き,現在臨床試験が行われ,その有効性がヒトにおいても検証されつつある.

The bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGF-β gene superfamily, a large family of secreted signaling molecules. When implanted locally to animals with appropriate carriers, recombinant human BMP-2 (rhBMP-2) and some other members of BMPs reproduced very potent, ectopic bone forming activity. In vitro, rhBMP-2 is shown to induce differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblast and chondroblast cells and to prevent the former cells from differentiating into cell types other than the latter cells. Several BMP (IA, IB and II) receptors, which belong to the TGF-β receptor family of serine/ threonine kinases, have also been cloned and characterized. The intracellular signal transduction and transcriptional factors associating with BMP receptors are also being investigated. For clinical applications, we have developed suitable carriers for rhBMP-2, which are biocompatible, biodegradable and non-immunogenic. We have also shown that rhBMP-2, combined with such carriers, induces significant bone formation in various kinds of bone defect models that mirror clinical applications in rodents and larger animals, including non-human primates. These preclinical studies have proved that the bone induced by rhBMP-2 seemed to behave as morphologically and mechanically normal. Clinical trials are underway to determine its usefulness in orthopedic and oral and maxillofacial fields.

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 116(4), 232-240, 2000-10-01

    公益社団法人 日本薬理学会

参考文献:  30件中 1-30件 を表示

被引用文献:  2件中 1-2件 を表示

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008181073
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    5503703
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  CJP引用  NDL  J-STAGE 
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