GP IIb/IIIa拮抗薬の現状と新薬開発 Investigational new drugs among glycoprotein IIb/IIIa-receptor antagonists

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抄録

急性冠動脈症候群を始めとする血栓性疾患の治療薬として,血小板 glycoprotein IIb/IIIa 受容体拮抗薬(IIb/IIIa 拮抗薬)が開発され,[1]モノクローナル抗体,[2]合成ペプチド,[3]非ペプチド,[4]経口薬,の4群が登場した. IIb/IIIa 拮抗薬はフィブリノゲンを介した血小板相互の結合を阻害することから,血小板相互の結合に選択性が高いごと,刺激の種類を問わず総ての凝集反応を抑制できること,強力な凝集抑制効果が見込まれたこと,などを理由に臨床応用への期待が高まったが,現在までに公表された大規模臨床試験の結果はモノクローナル抗体のみが有効性を示し,非ペプチドおよび経口薬は無効であった.この様な結果が出た根拠としては,(1)血小板との結合時間の長さ,(2) GP IIb/IIIa以外の接着分子に対する抑制効果,(3)受容体における結合サイトの違いと部分的アゴニスト作用の存在,(4) caspace の活性化を介した凝集促進またはアポトーシスの誘導,(5)遺伝子変異による凝集能の修飾,などの因子が影響している可能性が考えられた.今回の知見をもとに血小板の生理機能に関する解明が進み,新たな薬物あるいは治療法の発見につながることが期待される.

Glycoprotein IIb/IIIa receptors play an important role in platelet aggregation by binding fibrinogen. Drugs that antagonize this binding have been developed for the treatment of thrombotic diseases including acute coronary syndrome. These drugs are of four main types: [1] monoclonal antibody, [2] synthetized peptide, [3] non-peptide, and [4] oral antagonist. Since these drugs inhibit the final step in platelet aggregation, i.e., binding of fibrinogen to the platelet membrane, they were expected to 1) have high specificity for inhibiting platelet aggregation, 2) inhibit any kind of aggregation regardless of stimulation, 3) have high potency in aggregation suppression. As a result of large clinical trials, however, monoclonal antibody alone was revealed to be effective, but non-peptide and oral antagonists were ineffective. The possible mechanisms that lead to such inefficiency are: 1) difference in binding duration to platelets, 2) concomitant suppression of other adhesion molecules beside IIb IIIa, 3) difference in binding site in the receptor and presence of a partial agonist effect, 4) aggregation promotion or induction of apoptosis via caspase-3 activation, 5) modified aggregation by gene polymorphism. New findings on platelet physiology through studying ways to overcome the above problems will lead to the development of new drugs and treatment.

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 116(5), 263-268, 2000-11-01

    公益社団法人 日本薬理学会

参考文献:  28件中 1-28件 を表示

被引用文献:  1件中 1-1件 を表示

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008181142
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    5539747
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  CJP引用  NDL  J-STAGE 
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