NHE阻害薬の現状と将来展望 Na^+/H^+ exchange inhibitors for ischemic diseases

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抄録

Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換系は細胞膜に存在するNa<SUP>+</SUP>とH<SUP>+</SUP>の交換を行う輸送タンパク質で, 電気的には等価でNa<SUP>+</SUP>とH<SUP>+</SUP>を逆方向に交換し, 通常はH<SUP>+</SUP>の細胞外への排出をNa<SUP>+</SUP>勾配を利用して行い, 嫌気的な代謝や酸化的代謝で発生するH<SUP>+</SUP>を排出している. アイソザイム1が心筋に存在し, 生理的および病態生理的に重要な役割を果している. またプロテインキナーゼCを介するリン酸化で活性化される事から交感神経α刺激, プリン受容体刺激, エンドセリン, アンジオテンシン受容体刺激, さらにトロンビンもNa<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換を促進させる. H<SUP>+</SUP>の増加が急激に起こる心臓の虚血·再灌流時にはNa<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換系の果す役割は特に重要になると考えられ, 虚血が起こりH<SUP>+</SUP>の増加が起これば, Na<SUP>+</SUP>/Ca<SUP>2+</SUP>交換系を介してNa<SUP>+</SUP>を細胞外に排泄することになり(reverse mode), それと共に細胞内にCa<SUP>2+</SUP>が増加し, いわゆるCa<SUP>2+</SUP>オーバーロードを起こすことが考えられる. このNa<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換系を抑制する選択的薬物としてカリポリド(cariporide, HOE642)が古くから利尿薬として使われているアミロライドから開発された. Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換系のアイソザイム1を選択的に抑制する薬物で, その他の薬物と共に, 動物実験レベルでは, 虚血による各種心筋障害を抑えることが示されている. 心筋障害という言葉は広い意味を含むが, 多くの場合は動物心筋梗塞モデルにおける虚血領域に占める壊死に陥った割合, すなわち梗塞サイズの縮小をもって評価する事が多く, Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換薬についても縮小することが示されている. またβ遮断薬, Ca<SUP>2+</SUP>チャネル抑制薬, Na<SUP>+</SUP>チャネル抑制薬などの薬物と異なり, Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換薬では虚血を開始した後の投与でも有効であることが, 今後の臨床応用において注目されている. 本総説では特に抗細動作用を中心にNa<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>交換薬の現状をまとめてみた.

Cariporide, HOE642 (4-isopropyl-3-methylsulphonylbenzoyl-guanidine methanesulphonate), a novel Na<SUP>+</SUP>-H<SUP>+</SUP> exchange (NHE) subtype 1 inhibitor, has cardioprotective effects including an antifibrillatory effect on the coronary ischemia/reperfusion induced arrhythmias not only in in vitro, but also in vivo animal hearts, which might be induced by intracellular Ca<SUP>2+</SUP> overload following myocardial ischemia. This antifibrillatory effects on reperfusion arrhythmias were observed even when the drug was administered after induction of coronary ischemia or even when the drug was administered simultaneously with reperfusion. Other NHE inhibitors also have similar antiarrhythmic and antifibrillatory effects as cariporide and these drugs had almost no deleterious effects on the heart rate and blood pressure, nor ECG parameters. The antifibrillatory mechanism of NHE inhibitors may be due to their NHE inhibition as judged by the doses used, and they may become useful for treating or preventing arrhythmias in patients with coronary artery diseases.

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 118(6), 363-370, 2001-12-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008181382
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    5994994
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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