神経細胞死・生存におけるNOの役割 Role of nitric oxide in survival and death of neurons

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著者

    • 赤池 昭紀 AKAIKE Akinori
    • 京都大学大学院薬学研究科薬品作用解析学分野 Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University
    • 香月 博志 KATSUKI Hiroshi
    • 京都大学大学院薬学研究科薬品作用解析学分野 Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University
    • 久米 利明 KUME Toshiaki
    • 京都大学大学院薬学研究科薬品作用解析学分野 Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University

抄録

グルタミン酸神経毒性はパーキンソン病,アルツハイマー病などの中枢神経変性疾患および脳虚血に伴うニューロン死の危険因子の一つであり,一酸化窒素(NO)はグルタミン酸神経毒性のメディエーターとして重要な役割を果たしている.グルタミン酸―NO系により誘発されるニューロン死は種々の内在因子による制御を受けることが報告されてきた.筆者らはパーキンソン病における中脳黒質ドパミンニューロン死に注目し,ラット胎仔由来中脳ドパミンニューロンにおいて,エストラジオールが細胞内活性酸素を減少することによりNOを介するグルタミン酸神経毒性を抑制することを示した.NOおよびグルタミン酸神経毒性を制御する新規内在性因子を探索する目的で培養線条体細胞条件培地に含まれる神経保護活性物質の精製·単離を試みたところ,その保護活性成分はエーテルにより抽出される低分子量疎水性化合物であり,培養線条体培地に添加されている牛胎仔(FCS)にも含量は少ないものの同様の活性物質が含まれていることを見出した.原料の入手が容易なことからFCSの神経保護活性に注目して研究を続けた結果,側鎖部分にmethylsulfoxideをもつ環状ジテルペンの新規化合物の単離に成功した.ついで,黒質線条体切片におけるドパミンニューロン死を制御する因子の解析を行った.中脳黒質と線条体の共培養下でドパミンニューロンが線条体に線維を投射すると,ドパミンニューロンのグルタミン酸神経毒性に対する抵抗性が増大した.この変化には中脳切片における活性酸素の除去能の亢進が関与することを見出した.以上の結果は,細胞内活性酸素レベルを制御する内在性因子がNOの関与するニューロン死に対する防御機構として重要な役割を果たすことを示唆する.<br>

The prominent pathological feature of the brain in Parkinson's disease is selective degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the midbrain. Glutamate and nitric oxide (NO) are the major effectors of the radical stress that may induce selective loss of dopaminergic neurons. It has been postulated that neurotoxicity induced by glutamate and NO in dopaminergic neurons is regulated by certain endogenous factors. We have reported that estradiol protects dopaminergic neurons against NO-mediated glutamate neurotoxicity by reducing intracellular reactive oxygen species (ROS) levels. We further searched for a candidate for neuroprotective substances with unique structure. From the ether extract of fetal calf serum (FCS), we isolated a novel substance possessing protective activity against neurotoxicity induced by glutamate NO. The compound was a sulfur-containing diterpenoid and showed hydroxyl radical scavenging activity. We further analyzed the change of resistance to excitotoxicity in midbrain dopaminergic neurons in co-culture with the striatum by using a slice culture technique. The results suggested that the generation of NO is involved in NMDA cytotoxicity on dopaminergic neurons and that increased activity of SOD in co-culture renders dopaminergic neurons resistant to NMDA cytotoxicity by preventing peroxynitrite formation. Those findings suggest that regulation of intracellular ROS levels plays a critical role in protecting neurons against NO-mediated radical stress in neurodegenerative disorders.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 119(1), 15-20, 2002-01-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008181629
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6026757
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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