ラジカルストレスに対するニューロンの応答 Neuronal response to radical stress

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著者

    • 赤池 昭紀 AKAIKE Akinori
    • 京都大学薬学部薬理学教室 Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University

抄録

特定の神経細胞群の進行性変性という現象は,パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症などの難治性中枢神経疾患における重要な特徴であり,疾患特異的神経細胞死の重要な要因としてグルタミン酸による興奮性神経毒性と一酸化窒素(NO)やスーパーオキシドアニオン(O<SUB>2</SUB><SUP>·-</SUP>)などのラジカル毒性の関与が指摘されている.グルタミン酸神経毒性にはNOとO<SUB>2</SUB><SUP>·-</SUP>の反応により生成するperoxynitrite(ONOO<SUP>-</SUP>)が重要な役割を果たす.錐体外路系の運動疾患であるパーキンソン病は黒質線条体ドパミン系の障害を特徴とし,その原因としては1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)様物質の蓄積が有力視されている.ドパミンニューロンでは,ラジカルストレスに対するグルタチオンなどの抗酸化物質による防御系が発達しているが,MPTPなどの神経毒によりこのような細胞防御系が破綻し,興奮性アミノ酸刺激が引き金となって生じるラジカルストレスに対して脆弱になると推定される.一方,筋萎縮を主徴とする運動性疾患である筋萎縮側索硬化症(ALS)では,脊髄前核の運動ニューロンの変性が急速に進行する.培養脊髄細胞においてグルタミン酸トランスポーター阻害薬存在下に低濃度のグルタミン酸を長時間投与すると,運動ニューロンに対する選択的毒性が誘発される.脊髄前角では非運動ニューロンの方がグルタミン酸神経毒性に対して抵抗性を示し,その要因としてはcGMPの非運動ニューロンに対する保護作用が重要な役割を果たすと推定される.これらの知見は中枢変性疾患における選択的なニューロン死にはNOおよびO<SUB>2</SUB><SUP>·-</SUP>の細胞毒性を制御する細胞内機構が重要な役割を果たすことを示唆する.

Glutamate and reactive oxygen species including nitric oxide (NO) and superoxide anion (O<SUB>2</SUB><SUP>·-</SUP>) have been postulated to play pivotal roles in the pathogenesis of the neuronal cell loss that is associated with several neurological disease states including Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. In mesencephalic cultures, nondopaminergic neurons but not dopaminergic neurons are susceptible to NO cytotoxicity, although both types of neurons are damaged by glutamate. Methylphenylpyridium ion (MPP<SUP>+</SUP>) selectively enhances glutamate and NO cytotoxicity against dopaminergic neurons of mesencephalic cultures. It is suggested that glutathione plays an important role in the expression of NO-mediated glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons. In cultured spinal neurons, glutamate coadministered with the glutamate transporter inhibitor selectively damages motor neurons. Motor neurons are injured by NO, whereas non-motor neurons are protected by NO through the guanylyl cyclase-cGMP cascade. It is suggested that selective motor neuronal death caused by chronic low-level exposure to glutamate is mediated by the formation of NO in nonmotor neurons. It is possible that neurotoxicity induced by NO and O<SUB>2</SUB><SUP>·-</SUP> associated with neurodegenerative disorders is regulated by intracellular defense systems such as glutathione and cGMP.

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 114(5), 273-279, 1999-11-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008182243
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    4887285
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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