プロテインキナーゼCアイソザイムの細胞機能と病態における役割 : 新たな視点からの創薬への応用 Role of protein kinase C isozymes in cellular functions and pathological conditions

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抄録

細胞機能の発現及び病態の発症やそれらの維持にプロテインキナーゼC(PKC)が関与していることはよく知られている.本稿では6つのトピックを採りあげPKCアイソザイムという観点からこれらの問題に焦点を当ててみた.斎藤はPKCδが細胞に加えられた刺激の違いにより,異なる細胞内部位にターゲティング(targeting)し,標的部位の違いによりそれぞれ異なる細胞機能を発現することを見いだした.木原はベンゾチアゼピン誘導体であるJTV519がPKCδを選択的に活性化させプレコンディショニング(preconditioning)に類似した抗アポトーシス現象を引き起こし心筋保護作用を表わすことを示した.久山はインターロイキン1受容体が活性化されるとPKCαが活性化されて誘導型NO合成酵素を発現させることをアンチセンス法を用いて示し,PKCαはトランスアクティベーション(transactivation)のステップに関与している可能性を提示した.西澤はイヌ大槽内2回自家血注入による脳血管攣縮モデルを作製し,攣縮発生初期にはPKCδが,攣縮の維持にはPKCαが重要な役割を果たしていることを示した.小原はイヌ脳底動脈の伸展誘発性収縮に伴うミオシン軽鎖のリン酸化において初期にはミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)が,後期にはSrcファミリー~Rho/Rho-キナーゼ系を介するミオシンホスファターゼ抑制により見かけ上活性化されたMLCKおよびPKCαが関与することを示した.石塚は糖尿病治療薬として期待される副腎DHEAの作用がPI3-キナーゼ~PKCζ系を賦活化することにより糖の取り込みを引き起こしていること,さらに糖尿病性網膜症を合併している患者においては血小板内PKCβ含量が高く血小板凝集亢進に関与している可能性を示した.十余種のPKCアイソザイムのうち,特異な酵素群の活動やそれらの相互作用が重要であることが示された.このことは,PKCアイソザイムの特異的活性の亢進や抑制する薬物の創製および,生命機能や病態への関わりの解明にとっても重要な知見になると考えられる.<br>

Protein kinase C (PKC) is a superfamily of lipid-dependent protein Ser/Thr kinases consisting of at least 10 isozymes. The present article summarizes the papers presented at the congress symposium of the 74th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, in which six special topics regarding PKC isozyme-dependent cellular functions and pathological disorders were discussed. Using a GFP-tagged PKC expression technique, each PKC subtype was suggested to vary its targeting-site in each cell in response to each stimulus and that the targeting to the specific compartment is necessary for the specific cellular responses (NS). A cardioprotective agent, JTV519, was shown to attenuate post-ischemic myocardial injury by mimicking ischemic preconditioning through specific activation of PKCδ (YK). Using an antisense technique, PKCα and δ/ε were shown to be necessary for gene expression of inducible NO synthase by interleukin-1, one of the proinflammatory cytokines, by a stimulated transactivation of NF-κB (TH). In canine cerebral artery, PKCδ and PKCα play important roles in the development and the maintenance of vasospasm induced by subarachnoid hemorrhage, respectively (SN); and stretch-induced MLC<sub>20</sub> phosphorylation involves MLCK and PKCα but not PKCδ activities facilitated by inactivation of myosin phosphatase through Rho activity (KO & KN). To clarify the role of PKC isozymes in insulin resistance, the effects of insulin on glucose uptake, PKC isozyme activation and PI3K activation in rat adipocytes were shown and then platelet PKCβ activation in diabetic patients with various diabetic complications, including diabetic retinopathy, was reported (TI). These studies will promisingly open the way to a new era for the development of novel drugs controlling an isozyme-specific activity of the protein kinase C superfamily and improvement in the knowledge about the role of the protein kinase in health and disease.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 119(2), 65-78, 2002-02-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008414628
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6054177
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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