脳傷害時のアストログリアの機能変化とその細胞内機構 Functional alterations of astroglia on brain pathologies and their intracellular mechanisms

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著者

    • 小山 豊 KOYAMA Yutaka
    • 大阪大学大学院薬学研究科複合薬物動態学分野 Laboratory of medicinal Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Science, Osaka University

抄録

アストログリアは脳病態時に活性化アストログリアへの細胞形質の転換をおこす.活性化したアストログリアは,細胞体の肥大,特異的遺伝子群の発現,増殖性の獲得を起こし,これらの機能変化は,傷害された神経系の再生過程に重要な作用を持つ.この活性化アストログリアは,新たな脳機能改善薬の標的としての可能性を秘めたものであるが,活性化に伴う機能変化に関わる分子機構については明らかでない.血管収縮ペプチドであるエンドセリン(ET)は,脳病態時に増加し,神経系の病態生理反応への関与が示唆されている.アストログリアに高い発現を示すET<sub>B</sub>タイプ受容体の病態生理的役割の検討から,この受容体の刺激がアストログリア活性化を惹起することが明らかとなった.培養細胞での検討では,ETがアストログリアの細胞骨格アクチンの再構成により,細胞形態を制御することが示された.この変化はアストログリアの肥大との関連が考えられるが,その細胞内シグナルには低分子量Gタンパク<i>rho</i>が関与していた.傷害された神経系の再生過程に重要な働きをもつアストログリア由来の神経栄養因子(BDNF,GDNF,bFGF)の産生に対し,ETはこれを促進させた.脳傷害時のグリア瘢痕形成に到るアストログリアの増殖機構を検討し,ETは細胞接着に依存する機構と依存しない機構の両者で増殖の促進を惹起させることが明らかとなった.そして前者には,focal adhesion kinase(FAK)を介したcyclin D3の発現が,後者には,extracellular signal-regulated kinase(ERK)を介するcyclin D1発現が各々関与していた.以上のことは,脳傷害時のアストログリアの機能制御における,薬物標的としてのET<sub>B</sub>受容体の有用性を示す.<br>

A phenotypic alteration of astroglia, "astroglial activation", is a common phenomenon observed on brain pathologies. The hypertrophy/hyperplasia of activated astroglia causes a glial scar, which prevents synaptic re-generation. In contrast, many neurotrophic substances are produced by the activated astroglia. Thus, the functional alteration of astroglia is important in tissue repair processes of the damaged CNS. Endothelins (ETs) are involved in the pathophysiological responses of the CNS. We found that injection of ETs into rat brain induced activated astroglia. A selective ET<sub>B</sub>-receptor antagonist attenuated the induction of activated astroglia. In cultured astroglia, ETs reproduce the functional alterations characterizing activated astroglia; i.e., increases in proliferation, morphological changes and stimulation of several gene transcriptions. ETs re-organized astroglial cytoskeletal actin through a small GTP-binding protein, rho, which may underlie the astroglial hypertrophy. Analysis of gene expression showed that transcriptions of neurotrophic factors (GDNF and BDNF) were stimulated by ETs. ETs stimulated astroglial proliferation by both adhesion-dependent and -independent mechanisms, where FAK and ERK plays key roles, respectively. These findings suggest important roles of ETs in the regulation of astroglial functions.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 119(3), 135-143, 2002-03-01

    公益社団法人 日本薬理学会

参考文献:  46件中 1-46件 を表示

被引用文献:  1件中 1-1件 を表示

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008991555
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6087425
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  CJP引用  NDL  J-STAGE 
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