Pharmacological properties of a specific Gq/11 inhibitor, YM-254890

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  • 特異的Gq/11阻害薬（YM-254890）の薬理学的プロファイル
  • トクイテキ Gq 11 ソガイヤク YM 254890 ノ ヤクリガクテキ プロファイル

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Abstract

我々は土壌細菌QS3666株が生産する新規環状デプシペプチドYM-254890が，ADP惹起ヒト血小板凝集を強く阻害することを発見した．詳細な作用機構の検討を行った結果，本剤は特異的なGq/11阻害薬であり，作用点はGq/11のGDP/GTP交換反応であることが判明した．YM-254890はADP刺激後の［Ca2+］i増加，P-セレクチン発現および血小板shape changeを阻害した．また，本剤はコラーゲン，TRAP，アラキドン酸，U46689惹起血小板凝集をADPと同様に阻害したが，PMA，リストセチン，thapsigargin，A23187惹起血小板凝集を阻害しなかった．YM-254890は，高ずり応力条件下における血小板凝集やコラーゲン表層上での血小板壁血栓形成を阻害するばかりか，種々のin vivo血栓症モデルにおいても強力な抗血栓作用を発現し，血栓溶解剤との併用効果も確認された．さらに，YM-254890はマウス血管内膜肥厚モデルにおいて，血管傷害3週間後の内膜肥厚形成を抑制した．しかし，本剤はGqばかりではなくG11も阻害することから強い末梢血管拡張作用を有し，全身投与では降圧用量との安全域が狭いため，その臨床応用には慎重な用法用量の設定が必要と考えられた．そこで，ラットラウリン酸誘発下肢壊死モデルにおいて，ラウリン酸傷害後の動脈内に単回投与を行ったところ，既存薬であるPGE1やクロピドグレルより強い薬効が確認され，安全域も拡がった．YM-254890はGq/11が関与する種々の疾患の治療薬となり得る可能性が示唆された．また，本剤はGq/11のGDP/GTP交換反応を阻害するユニークな化合物であり，Gタンパク質活性化機構，Gq/11媒介性シグナル伝達あるいはGq/11の生理機能を解明する有用なバイオプローブとなることが期待される．<br>

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