IL-15, IL-17を標的とした新しい経口抗リウマチ薬の研究開発 A new orally active anti-rheumatic drug targets IL-15 and IL-17

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著者

    • 千葉 健治 CHIBA Kenji
    • 三菱ウェルファーマ株式会社 創薬研究本部 創薬第三研究所 Research Laboratory III (Immunology), Pharmaceuticals Research Division, Mitsubishi Pharma Corporation

抄録

  関節リウマチ(RA)ではインターロイキン15 (IL-15)およびIL-17が関節部位で過剰に産生されているが,IL-15はT細胞を活性化してIL-17の産生を誘導し,IL-17は滑膜細胞に作用してIL-6, TNF-α, IL-8, CCL2などの炎症性サイトカインを誘導することから,IL-15およびIL-17はRAの発症および進行に重要な役割を果たしていると考えられている.そこで,我々はRA治療における新たな標的分子としてIL-15およびIL-17に着目して創薬研究を進め,IL-15で活性化したT細胞からのIL-17産生を10 nMのオーダーで抑制する新規低分子化合物Y-320を見出した.DBA/1Jマウスのコラーゲン誘発関節炎(CIA)において,Y-320を0.3~3 mg/kgで治療的に経口投与した場合,関節炎および関節破壊の進行が有意に抑制された.また,Y-320の投与によって関節部位のIL-17 mRNA発現が著明に低下すること,および抗TNF-α抗体との併用で相乗効果を示すことが示唆された.さらに,カニクイザルCIAにおいても,Y-320は0.3 mg/kg以上の経口投与で治療効果を示すことが判明した.以上から,Y-320はIL-17産生抑制作用を有する経口投与可能な新規抗RA薬として有用と考えられる.<br>

  Over production of interleukin (IL)-15 and IL-17 was observed in synovial fluids of rheumatoid arthritis (RA) patients. IL-15 activates T cells and induces IL-17 production whereas IL-17 stimulates synoviocytes to release several mediators of inflammation including IL-6, TNF-α, IL-8, and CCL2. Thus, it is presumed that IL-15 and IL-17 play important roles in the pathogenesis of RA. Based on these results, we investigated a new anti-rheumatic drug targets IL-15 and IL-17 and found a new pyrazoleanilide derivative, Y-320 that inhibits IL-15-induced IL-17 production by T cells at 10-nM order. Therapeutic treatment with Y-320 (0.3 to 3 mg/kg orally) significantly inhibited the progression of arthritis and joint destruction in type II collagen-induced arthritis (CIA) in DBA/1J mice. Y-320 inhibited the elevation of IL-17 mRNA expression in the joint of CIA mice. Concomitant treatment with Y-320 and anti-mouse TNF-α antibody showed a synergistic effect in mouse CIA. Moreover, therapeutic treatment with Y-320 (0.3 and 1 mg/kg orally) ameliorated CIA in cynomolgus monkeys. Our results suggest that Y-320, a small molecule inhibitor for IL-17 production, is a candidate for the new class of orally active anti-rheumatic drug.<br>

収録刊行物

  • 日本臨床免疫学会会誌 = Japanese journal of clinical immunology  

    日本臨床免疫学会会誌 = Japanese journal of clinical immunology 30(5), 375-382, 2007-10-31 

    The Japan Society for Clinical Immunology

参考文献:  22件

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キーワード

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10021241752
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00357971
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    09114300
  • データ提供元
    CJP書誌  J-STAGE 
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