代表的なＱＴ延長薬の非臨床試験における成績

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  • 杉山 篤
    山梨大学 大学院医学工学総合研究部 薬理学

書誌事項

タイトル別名
  • Effects of QT-prolonging drugs on non-clinical assay models
  • ダイヒョウテキナ QT エンチョウヤク ノ ヒリンショウ シケン ニ オケル セイセキ

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抄録

従来の非臨床試験では，薬物性QT延長症候群の発生を予知できなかった．その結果，不整脈誘発作用のある薬物が臨床の現場で患者に処方され，不整脈死が世界各地で発生した．このような事故を回避するため，日米欧医薬品規制調和国際会議（通称ICH）はS7BおよびE14ガイドラインに非臨床試験の役割を明確に記載し，特にQT間隔を延長する医薬品の不整脈誘発リスクを直接評価できる催不整脈モデルの重要性を示した．我々は催不整脈モデルとして慢性房室ブロック犬モデルを開発し，薬物性QT延長症候群の高リスク患者に存在する解剖学的・生化学的・電気生理学的torsades de pointes（TdP）発生基盤を有することを証明した．TdP誘発の高リスク薬であるシサプリドやテルフェナジンなどをこのモデルに投与すると臨床用量付近からTdPが誘発されたが，QT延長作用を欠くファモチジンやレボフロキサシンなどでは臨床用量の10倍以上を投与してもTdPは観察されなかった．この事実から慢性房室ブロック犬は感度・特異度の高い催不整脈モデルと国内外で評価されている．最近，我々はカニクイザルを用いた慢性房室ブロックモデルの開発にも成功した．このモデルはイヌモデル同様に高いTdP検出力を有することが明らかになった．また，薬物で誘発されたTdPが自然停止することが多いので再現性の確認が可能であり，さらに，モキシフロキサシン投与時のQT延長の程度が健康成人ボランティアにおける結果と同等であることも示されたので，臨床への外挿性が非常に高いモデルと考えられている．<br>

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