アルツハイマー病治療を目指したγ-セクレターゼの構造活性相関の理解 Targeting the structure and function relationships of the γ-secretase for the development of Alzheimer's disease

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著者

    • 富田 泰輔 TOMITA Taisuke
    • 東京大学大学院薬学系研究科臨床薬学教室 Department of Neuropathology and Neuroscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo

抄録

遺伝学・生化学的解析から,アミロイドβ蛋白(Aβ)産生および蓄積過程がアルツハイマー病発症機序に深く関与していることが示唆されており,脳内におけるAβの存在量および蓄積過程の制御は,発症機序に基づいたdisease-modifying therapyとなることが期待されている.γ-セクレターゼはAβ産生経路においてC末端側の切断に関与し,Aβの凝集性を決定することから,重要な創薬標的分子と考えられてきた.近年になり,γ-セクレターゼの分子的な実態が明らかとなり,その酵素学的な解析と相まって,特異的な阻害剤がAD治療薬として開発され始めている.したがってγ-セクレターゼの構造活性相関の理解は特異的な活性を持つ化合物のラショナルデザインにつながる可能性があると考えられる.<br>

Genetic and biological studies provide evidence that the production and deposition of amyloid-β peptides (Aβ) contribute to the etiology of Alzheimer's disease. Thus, β- and γ-secretases, that are involved in the Aβ generation, are plausible molecular targets for Alzheimer's disease treatment. γ-Secretase is an unusual aspartic protease that cleaves the scissile bond within the transmembrane domain. This unusual enzyme is composed of a high molecular weight membrane protein complex containing presenilin, nicastrin, Aph-1 and Pen-2. Drugs that regulate the production of Aβ by inhibiting or modulating γ-secretase activity could provide a disease-modifying effect on AD, although recent studies suggest that γ-secretase plays important roles in cellular signaling including Notch pathway. Thus, understanding the molecular mechanism whereby γ-secretase recognizes and cleaves its substrate is a critical issue for the development of compounds that specifically regulate Aβ-generating γ-secretase activity. I will review our structural studies on the γ-secretase complex, and envision the direction for developing effective and selective γ-secretase inhibitors as therapeutics for AD.<br>

収録刊行物

  • 臨床神経学

    臨床神経学 48(11), 907-909, 2008-11-01

    Societas Neurologica Japonica

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10024898559
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00253207
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    0009918X
  • NDL 記事登録ID
    9757683
  • NDL 雑誌分類
    ZS31(科学技術--医学--精神神経科学)
  • NDL 請求記号
    Z19-298
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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