<総説>O_2,NO,CO : ヘムタンパクとの反応

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  • <Review>O_2,NO, CO : Interaction with Heme Proteins
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抄録

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酸素分子(O_2),一酸化窒素(NO),一酸化炭素(CO)は,ヘム(鉄-プロトポルフィリンIX)に対して親和性を持つ分子種であり,近年,これらがシグナル伝達物質として重要な役割を担っていることが明らかになってきた。NOを産生するNOシンターゼ(NOS),COを産生するヘムオキシゲナーゼ(HMOX),活性酸素の1種であるスーパーオキシドを消去するスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)には恒常型(constitutive)と誘導型(inducible)のアイソザイムが存在し,誘導型酵素はリポポリサッカライド(LPS)やサイトカイン類により誘導される。NOは血管弛緩や神経系情報伝達などのシグナル分子として多彩な生理活性を持つことが明らかになってきた。NOによる情報伝達の標的分子はヘムタンパクである細胞質グアニル酸シクラーゼ(cGC)であるが,最近,COもcGC活性化能を有することが報告された。チトクロムP450(P450)は異物代謝に重要な役割を担っているヘムタンパクであるが,炎症,感染という病態では,このP450の活性阻害またはmRNAやタンパク発現のdown regulationに起因する薬物代謝活性の低下が認められる。NOは,このような病態時でのLPSやサイトカイン類によるP450制御の重要なメディエーターであることが判明した。以上,O_2,NO,COは蛋白分子内のヘムとの相互作用により,cGCやP450の酵素活性を制御していると言える。

xygen molecule (O_2), nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) have affinity toward heme (Fe-protoporphrin IX). The importance of these molecules in signal transduction is becoming increasingly evident. NO synthase (NOS) which produces NO, heme oxygenase (HMOX) which produces CO and superoxide dismutase (SOD) which dismutates the superoxide, each consist of two types of isozymes, constitutive and inducible isozymes. The expression of inducible enzymes is regulated by lipopolysaccharides (LPS) and inflammatory cytokines, NO is a signaling agent which plays a role in many biological processes such as vasodilation and neuronal synaptic transmission. Intercellular communication with NO is mediated by the direct activation of cytosolic guanylate cyclase (cGC). Recently CO also has been shown to activate cGC. Cytochromes P450 (P450) are heme proteins that catalyze the oxidative metabolism of xenobiotics. During infection or inflammatory stress, the capacity of the liver to metabolize many drugs is impaired due to inhibition of P450 activity or down regulation of mRNA and/or protein expression of P450 apoprotein. NO is suggested to be an important mediator for the regulation of P450 by LPS and cytokines under the above pathological conditions. Interactions of O_2,NO and CO with the heme moiety on enzymes regulate enzymatic activity.

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