アクチビンの情報伝達に関する分子機構 : 普遍的伝達と組織特異的伝達

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  • Molecular mechanism of activin signaling : common pathway and tissue-specific regulation
  • アクチビン ノ ジョウホウ デンタツ ニ カンスル ブンシ キコウ フヘンテキ デンタツ ト ソシキ トクイテキ デンタツ

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抄録

Activinシグナル伝達の組織特異的制御を調べた。前駆マスト細胞をactivin AあるいはTGF-β_1刺激するとmMCP-7 mRNAレベルは上昇した。リポーターアッセイによるプロモーター領域の解析から,この遺伝子発現の上昇は転写レベルの制御であり,activin A/TGF-β_1の細胞内シグナル伝達分子の一つであるSmad3が関与していることが分かった。マスト細胞の分化に組織特異的転写因子であるMITFが関わっていることが知られているのでmMCP-7転写とMITFとの関係を検討したところ,Smad3によるmMCP-7転写はMITFの共発現によって抑制された。MITFとSmad3は細胞内で複合体を形成し,Smad3のMH1+linker領域とMITFのC末端がこの複合体形成に必要であった。しかしながら,複合体形成は,MITFによるSmad3シグナル抑制に対して必要条件でも十分条件でもなかった。Smad3のMH2領域によるmMCP-7転写上昇はMITFの共発現によって抑制され,N末端を欠いたMITFはSmad3シグナルを抑制しなかった。MITFの共発現によってSmad3の蛋白発現量は減少し,Smad3蛋白発現量とシグナル活性は相関した。以上の結果,MITFはactivin//TGF-βシグナル伝達を組織特異的に抑制することが明らかになった。

Tissue-specific regulation of activin signaling was examined in mast cells. Gene expression of mouse mast cell protease-7 (mMCP-7) was up-regulated by activin A and TGF-β_1 in bone marrow-derived cultured mast cell progenitors. Smad3, a signal mediator of the activin/TGF-β pathway, transcriptionally activated mMCP-7. Microphthalmia-associated transcription factor (MITF), a tissue-specific transcription factor predominantly expressed in mast cells, melanocytes, heart and skeletal muscle, inhibited Smad3-mediated mMCP-7 transcription. MITF associated with Smad3, and the C-terminus of MITF and the MH1 and linker region of Smad3 were required for this association. Complex formation between Smad3 and MITF was neither necessary nor sufficient for the inhibition of Smad3 signaling by MITF. MITF inhibited the transcriptional activation induced by the MH2 domain of Smad3. In addition, MITF truncated N-terminal amino acids could associate with Smad3, but did not inhibit Smad3-mediated transcription. The level of Smad3 was decreased by co-expression of MITF but not of dominant-negative MITF, which resulted from proteasomal protein degradation. The changes in the level of Smad3 protein were paralleled by those in Smad3-mediated signaling activity. These findings suggest that MITF negatively regulates Smad-dependent activin/TGF-β signaling in a tissue-specific manner.

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