Effects of a Novel 1,4-Benzothiazepine Derivative, K201, on Cytosolic Ca2+ and Contraction in Isolated Smooth Muscle of Rat Aorta

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  • 新規1,4ベンゾチアゼピン誘導体K201のラット大動脈平滑筋の細胞内Caと収縮への効果

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抄録

1,4ベンゾチアゼピン誘導体K201 (JTV519)は心筋保護を目的に新規合成された.心筋ではナトリウム,カリウム,カルシウムチャンネルの阻害作用があり,抗虚血,抗不整脈作用を有する.この研究ではラット大動脈を用いて, K201の平滑筋の細胞内カルシウムと収縮への作用を検討した.細胞内カルシウム測定には蛍光指示薬furaPE3/AMと放射性カルシウム45(45 Ca)を用いた.カルシウム除去液では, 10-6Mノルエピネフリンによる収縮は持続性であるが,カルシウムトランジエント([Ca2+]i)は一過性であった.この収縮と[Ca2+]iは10-5M K201の前投与により消失した. 72.7mM高濃度カリウムによる収縮を10-5>M K201は100%抑制するが, [Ca2+]iは約20%が残存した.この残存した[Ca2+]iは10-5Mベラパミルで消失した.高濃度カリウムによる脱分極では, 10-4M K201の前投与による^<45>Caの流入の抑制は34%で, 10-5Mジルチアゼムによる抑制は85%であった. 10-4M K201と10-5Mジルチアゼムはほぼ完全に高濃度カリウムによる収縮を抑制した. K201の血管平滑筋収縮抑制への作用機序としてCaチャンネル拮抗作用,α受容体阻害作用では十分に説明できず, Ca感受性を変える細胞内Ca拮抗作用が推測される.

The 1,4-benzothiazepine derivative K201 (synonym JTV519) was newly synthesized for use as a cardioprotective agent. This study was conducted to examine the effects of K201 on rat aortic smooth muscle contraction and the mobilization of intracellular Ca2+. Intracellular Ca2+ level was determined using a fluorescent Ca2+ indicator furaPE3 and 45Ca2+. Norepinephrine induced transient contraction and an increase in calcium transient ([Ca2+]i) under Ca2+-free conditions in isolated rat aorta smooth muscle samples. Pretreatment with K201 at 10-5 M inhibited the contraction and increase of [Ca2+]i induced by norepinephrine at 10-6 M. K201 at 10-5 M almost completely inhibited the vascular smooth muscle contraction induced by high potassium (K+), although approximately 20% of calcium transient remained. Addition of 10-5 M verapamil almost completely inhibited the resting [Ca2+]i. [Ca2+]i-tension relationship was examined at various doses of K201 and diltiazem in rat aorta stimulated by high K+. Both muscle tension and [Ca2+]i decreased by K201 dose-dependently, greater relaxation was induced by K201 than by diltiazem at the same resting level of [Ca2+]i. In high K+-induced depolarization, pretreatment with K201 at 10-4 M inhibited 45 Ca2+ influx by 34%, while diltiazem at 10-5 M inhibited the influx by 85%. In addition to a mild α-adrenoceptor and Ca2+ -channel blocking activity, K201 may alter the Ca2+ sensitivity of intracellular contractile elements.

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