５－FU との併用療法を目指すヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤の開発

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  • Development of Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors for Combination Cancer Therapies with 5-FU

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ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ（dUTPase）阻害剤は5-フルオロウラシルをベースとした化学療法との 併用剤として現在の化学療法の治療効果を改善できる可能性がある。著者はdUTPase 阻害剤の開発を目的にウラシル誘 導体のSAR 研究を行った。dUTPase を強く阻害できる骨格としてN-カルボニルピロリジンまたはN-スルホニルピロリジ ン構造を有するウラシル誘導体及び1,2,3-トリアゾール構造を有するウラシル誘導体を見出した。その中で、化合物14c は非常に強いヒトdUTPase 阻害活性（IC50 = 0.067 M）且つ良好な薬物動態プロファイルを有しており、in vitro において はHeLa S3 細胞に対し、5-フルオロ-2’-デオキシウリジンの細胞増殖抑制効果（EC50 = 0.07 M）を、またin vivo におい てはMX-1 細胞に対し、5-フルオロウラシルの抗腫瘍効果を劇的に増強した。また著者は化合物8a とヒトdUTPase との 共結晶構造解析を行い、新規dUTPase 阻害剤のウラシル環と末端ベンゼンがそれぞれウラシルポケットと疎水性ポケッ トと相互作用し、且つスタッキングし安定化することでdUTPase を阻害していることを明らかにした。これらのデータ から、見出した化合物14c は臨床においても5-フルオロウラシルのようなチミジレートシンターゼ阻害剤の治療効果を劇 的に改善することが期待される。

Deoxyuridine triphosphatase (dUTPase) has emerged as a potential target for drug development as part of a new strategy of 5-fluorouracil-based combination chemotherapy. We have initiated a project to develop potent drug-like dUTPase inhibitors based on structure-activity relationship (SAR) studies of uracil derivatives. N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracils and 1,2,3-triazole-containing uracils were found to be promising scaffolds that led us to human dUTPase inhibitors (14c) having excellent potencies (IC50 = 0.067 M) and an improved pharmacokinetic profile. The X-ray structure of a complex of 8a and human dUTPase revealed a unique binding mode wherein its uracil ring and phenyl ring occupy a uracil recognition region and a hydrophobic region, respectively, and are stacked on each other. Compound 14c dramatically enhanced the growth inhibition activity of 5-fluoro-2’-deoxyuridine against HeLa S3 cells in vitro (EC50 = 0.07 M) and the antitumor activity of 5-fluorouracil against human breast cancer MX-1 xenograft model in mice significantly. These data indicate that 14c is a promising candidate for combination cancer chemotherapies with TS inhibitors.

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