転写因子Nrf2のROS—ERK経路を介した血管傷害後のリモデリング調節機構

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  • Regulatory mechanism of neointimal formation after vascular injury by transcription factor Nrf2 via inhibiting ROS—ERK pathway

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抄録

活性酸素種（ROS）は，血管平滑筋細胞（VSMC）において細胞内伝達分子として機能し，血管傷害の修復に重要な遊走能や増殖能を亢進する。一方で，過剰なROSはVSMCの機能障害を引き起こし，血管内膜肥厚や動脈硬化の原因となるため，血管の恒常性維持にはROSの制御が重要となってくる。抗酸化タンパク質遺伝子群の発現を統合的に制御する転写因子Nrf2は，生体において酸化ストレス防御系の中心的な役割を担っている。しかしながら，血管リモデリングにおけるNrf2の機能は明らかとなっていない。以上の背景から本研究では，ROSにより増強されるVSMC遊走と血管内膜新生におけるNrf2の役割について検討を行った。マウス大腿動脈ワイヤー傷害モデルを用いて傷害血管におけるNrf2の発現を検討したところ，内膜新生の早期の段階で管腔側のVSMCにおいて強い発現が認められた。さらにNrf2遺伝子欠損（KO）マウスにおいて血管傷害後の新生内膜肥厚が亢進した。このメカニズムを解明するために，VSMC遊走を刺激する血小板由来増殖因子（PDGF）を用いてin vitroにおける検討を行った。VSMCをPDGFで刺激すると，細胞内ROSレベル（133%）の上昇と，Nrf2の核移行が認められ，さらにNrf2の標的遺伝子であるNAD(P)H:quinone oxideresuctase-1（271%），heme oxygenase-1（366%），thioredoxin-1（154%）の誘導が観察された。そこで，siRNAを用いてNrf2阻害実験を行った結果，ROSレベル上昇が増強（150%）し，その下流シグナル伝達因子ERKのリン酸化が持続した。さらに，Nrf2 siRNAを処置したVSMCでは，PDGFによる細胞遊走能が亢進（183%）した。そこで，血管傷害後のERKリン酸化を観察したところ，Nrf2 KOマウスの新生内膜部位で強いERKリン酸化が認められた。以上の結果から，Nrf2はPDGF刺激によるROS–ERKの系を制御し，VSMC遊走と血管リモデリングを調節していることが示唆された。

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