特異体質性薬物性肝障害の前臨床基礎研究

DOI
  • 横井 毅
    金沢大学 医薬保健研究域 薬学系 薬物代謝化学研究室

書誌事項

タイトル別名
  • Preclinical studies of idiosyncratic drug-induced liver injury

抄録

薬物性肝障害発現には個人差が大きく、大規模臨床試験、または市販後に初めて検出されることがあり、患者保護と企業経営上の問題を大きくしている。この問題を解決する為には、ヒトにおける予期せぬ肝障害を予測する動物モデルの確立が急務である。動物モデルを駆使して、副作用発症メカニズムを解明して、初めてin vitroの試験系の構築と評価、そしてヒトへの外挿が可能になると考えられる。<br>　我々は免疫学的な因子に注目して研究を進めてきた。正常成獣マウスへの薬の投与法を工夫し、肝障害モデルを作製することにから研究を進め、ハロタンにはTh17細胞が関与することを明らかにした。その後、ジクロキサシリン、フルタミドやメチマゾールによる肝障害発症にはTh2細胞が関与しており、さらに、α-ナフチルイソチオシアネート、ジクロフェナクやフルクロキサシリンによる肝障害にはTh17細胞が関与することを明らかにした。こうした検討結果は、いずれも単回経口投与による急性毒性モデルである。<br>　鎮痙薬であるカルバマゼピン（CBZ）は、非常に稀に肝障害を惹起し、アレルギーや炎症を伴う臨床報告もある。我々はCBZを正常成獣マウスに経口連続投与する方法を工夫して、重篤な肝障害発症モデルを確立した。CYP阻害薬を併用投与すると肝障害が増悪し、血中濃度の測定から、3位水酸化CBZ代謝物の関与が強く示唆された。さらに、発症機構を解析した結果、S100A8/A9を介したTLR4の関与が考えられ、各種抗体を用いたin vivo中和試験は、肝障害を充分に抑制した。さらに、Th17細胞が肝障害の増悪に主たる役割を担っていることを明らかにした。このような肝障害モデルマウスの作製と発症機序解明研究は、臨床における特異体質性薬物性肝障害の回避に繋がる情報を提供できると考えられる。

収録刊行物

詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390001205547245184
  • NII論文ID
    130005009017
  • DOI
    10.14869/toxpt.39.1.0.s9-2.0
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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