UDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT) によるシトクロムP450 3A4活性の抑制： UGT分子種依存的な抑制機序とラット肝臓を用いたin vivo解析

• 宮内 優

  九州大学大学院 薬学研究院 細胞生物薬学分野 九州大学大学院 薬学研究院 分子衛生薬学分野

• 永田 清

  東北医科薬科大学 薬学部 環境衛生学教室

• 山添 康

  東北大学大学院 薬学研究科

• Peter MACKENZIE

  フリンダース大学 医学部

• 田中 嘉孝

  九州大学大学院 薬学研究院 細胞生物薬学分野

• 石井 祐次

  九州大学大学院 薬学研究院 分子衛生薬学分野

書誌事項

タイトル別名

• UDP-Glucuronosyltransferase-mediated suppression of cytochrome P450 3A4 activity and its analysis in vivo with dexamethasone-treated rats

抄録

【背景】我々はシトクロム P450 (CYP) 3A4がUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT) 2B7と相互作用することにより、CYP3A4の酵素活性をはじめとする触媒サイクル全体が低下することを報告した (Miyauchi et al, Mol Pharmacol, 2015)。本研究では別のUGT分子種であるUGT1A9がCYP3A4活性に与える影響に加え、ラット肝臓中におけるCYP3A-UGT1A相互作用の解析を行った。 【方法】バキュロウイルス－昆虫細胞発現系を用いてCYP3A4、NADPH-CYP reductase、UGT1A9の共発現系を構築した。組換えウイルスを感染させた細胞からホモジネートおよびミクロゾームを調製し、UGT1A9の共発現の有無でCYP3A4活性を比較した。In vivoにおけるCYP3A-UGT1A相互作用の解析では、5週齢のWistar雄性ラットにグルココルチコイドの一種であるdexamethasoneを投与し、肝臓におけるCYPおよびUGTを誘導させた。摘出した肝臓からミクロゾームを調製し、CYP3AおよびUGT1Aをイムノブロットで定量したのち、CYP3A活性を測定した。 【結果・考察】UGT2B7の場合と同様、UGT1A9の共発現は、CYP3A4活性を有意に抑制した。また、酵素反応速度論的解析の結果、UGTによるCYP3A4活性の抑制機構はUGTの分子種依存的であることが明らかとなった。さらに、dexamethasoneを投与することによりラット肝臓中のCYP3Aは10倍、UGT1Aは4倍誘導された。単位CYPあたりのCYP3A活性がdexamethasone処理により2倍程度上昇したことから、薬物を用いた誘導によりラット肝臓内のCYP3A-UGT1A相互作用が部分的に解除されることが示唆された。

収録刊行物

• 日本毒性学会学術年会

  日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-77E-, 2019

  日本毒性学会

詳細情報

• CRID: 1390845713083302272
• NII論文ID: 130007677451
• DOI: 10.14869/toxpt.46.1.0_p-77e
• 本文言語コード: ja
• データソース種別:
  • JaLC
  • CiNii Articles
• 抄録ライセンスフラグ: 使用不可