光安全性評価における光毒性代謝物の皮膚曝露とその推移の重要性：imipramine をモデルとした検討

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タイトル別名
  • Skin exposure profile of phototoxic metabolite for photosafety assessment: imipramine and its metabolite

抄録

<p>【目的】薬剤性光線過敏症は光感受性の高い薬剤で認められる有害反応であり，一部の医薬品では代謝物が光毒性反応に関与することが報告されている．すなわち，親化合物と代謝物の光毒性リスクを併せて評価することで信頼性の高い化合物の光安全性を提示できる．本研究では光毒性化合物である imipramine (IMI) をモデル薬物とし，その活性代謝物である desipramine (DMI) を含めた包括的光安全性評価を行った．</p><p>【方法】IMI および DMI について，UV 吸収特性評価および reactive oxygen species (ROS) assay を実施した．ラットに IMI (10 mg/kg) 経口投与後，血漿および皮膚中 IMI および DMI 濃度を測定した．ラットに IMI (100 mg/kg) 経口投与後および IMI あるいは DMI (5 mg/site) 塗布後の in vivo 皮膚光毒性を評価した．</p><p>【結果・考察】IMI および DMI は高い UV 吸収特性および ROS 産生を示し，どちらも同程度の光反応性を有していた．IMI 経口投与後，血漿および皮膚中にて IMI および DMI を検出し，IMI と比し血漿では DMI の Cmax および AUC はそれぞれ 6.0 および 21 倍高値を示し，皮膚での DMI の Cmax および AUC はそれぞれ 3.6 および 8.1 倍高値を示した．以上の結果を統合的に解析することで IMI の光毒性リスクに DMI も強く関与することを示唆した．IMI あるいは DMI 皮膚塗布後の in vivo 光毒性は同程度であった．一方，IMI 経口投与後の in vivo 光毒性評価にて皮膚における DMI の tmax (4 h) 付近で UVA を照射することで IMI の tmax (1 h) 付近における UVA 照射時と比し，より強い光毒性反応を示し，IMI の in vivo 光毒性における DMI 曝露の寄与を示唆した．現行ガイドラインでは代謝物の光安全性評価への関心は低いが，光反応性の高い代謝物の皮膚曝露とその推移も光安全性評価に重要であり，親化合物とその代謝物を含む包括的評価により光安全性の高い医薬品を提供できるだろう．</p>

収録刊行物

詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390845713083293184
  • NII論文ID
    130007677502
  • DOI
    10.14869/toxpt.46.1.0_p-43e
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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