スフィンゴ脂質による細胞質型ホスホリパーゼA2α活性制御機構に関する研究 Regulation of cytosolic phospholipase A2α activity by sphingolipids

博士論文

研究科: 千葉大学大学院薬学研究院

修了年:2006.9.30

学位:千大院医薬博甲第薬45号

脂質は細胞の構成要素としてだけでなく、細胞間・細胞内情報伝達分子としても機能している。不飽和脂肪酸であるアラキドン酸 (AA) は、様々な生理機能を発揮するプロスタグランジン (PG) やロイコトリエン (LT)、トロンボキサン (TX) 等のエイコサノイドの前駆体であり、グリセロリン脂質にエステル結合した形で貯蔵されている。AAの産生は主にホスホリパーゼA2 (PLA2) の活性化によって引き起こされる。PLA2はグリセロリン脂質を加水分解し、遊離脂肪酸とリゾリン脂質を産生する酵素であり、生体組織に広く分布する。PLA2は脂質メディエーター産生や生体膜リン脂質再構築など広範な生理作用に関与することから、各種疾患を対象とした薬剤開発の標的分子として注目されている。現在までにPLA2活性を担う酵素として、多様な分子種が同定されており、これらはその局在性、Ca2+要求性、基質特異性、一次構造などにより、分泌型PLA2 (sPLA2)、細胞質型PLA2 (cPLA2)、Ca2+非依存性PLA2 (iPLA2)、PAFアセチルヒドロラーゼの4つグループに分類されている。sPLA2 は10種類の分子種が同定されており、いずれも細胞外分泌のためのシグナル配列をもち、活性発現にmM濃度のCa2+を必要とする。iPLA2は6種類の分子種が同定されておりCa2+非依存的に活性を示す。cPLA2は細胞質局在性のPLA2を主とした一群であり、6種の分子種 (α, β, γ, δ, ε, ζ) が同定されている。 このうちα, β, δ, ε, ζ は活性化にCa2+を必要とするが、γ の活性化にはCa2+を必要としない。...