生体内心筋に対する遺伝子導入 : 拡張型心筋症の遺伝子治療  [in Japanese] Somatic gene therapy of dilated cardiomyopathy  [in Japanese]

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Abstract

難治性の心不全や突然死を来たす特発性拡張型心筋症は約20%が先天性と推定されている.現在,積極的な治療法は心臓移植に限られるため,特に小児では遺伝子治療が有望視されている.ヒト拡張型心筋症と酷似した病態を示すTO-2ハムスターはモデル動物として有用であり,細胞膜の安定性を保つdystrophin(Dys)関連タンパク複合体(Dys-Related Proteins: DRP)の中のδ-sarcoglycan(SG)遺伝子および全SGタンパクが欠損している事を我々は確定した.同じδ-SG遺伝子変異によりヒトでも家族性拡張型心筋症を起こすことが知られている.TO-2の心筋細胞に欠損遺伝子を生体内で強制発現させる遺伝子療法を計画し,その方法を検討した.レポーター遺伝子の発現確認法として組織化学染色よりも免疫組織学的染色の方が感度および特異性の両面で優れていることを示した.組換えアデノ随伴ウィルスベクターに正常δ-SG遺伝子をCMVプロモーターの下流に組み込み,心筋症ハムスター(5週令)の心筋に開胸手術して導入する.導入10および20週後にδ-SG遺伝子の転写産物が発現し,心筋細胞に全SGタンパクの発現が認められた.心筋細胞の萎縮も改善し,心筋障害は認められなかった.さらに心血行動態観察より両心の拡張機能および鬱血状態が明らかに改善した.従って組換えアデノ随伴ウィルスベクターを用いたδ-SG遺伝子補充療法は,心筋症治療にきわめて有効であり,この方法は現在積極的な治療法のない変性疾患の治療にも応用が期待される.<br>

The hereditary form of dilated cardiomyopathy (DCM) accounts for about 20% of human DCM and is a major cause of heart failure. TO-2 strain hamsters show DCM, a gene deletion of δ-sarcoglycan (SG), loss of all four SGs, α-, β-, γ- and δ-SG proteins, and are useful for developing gene therapy of the hereditary DCM. The δ-SG is a component of dystrophin-associated glycoprotein complex that stabilizes sarcolemma. Four familial and sporadic DCM cases have been reported in human patients with the same δ-SG gene mutation. To establish the potential gene therapy of DCM, efficient and long-lasting transduction of the responsible gene is mandatory, especially for improving the functional defect. Recombinant adeno-associated virus (rAAV) vector with δ-SG gene was intramurally transfected to the TO-2 hearts at 5-weeks-old. The transfected myocardium revealed robust expression of both transcript and transgene after 10 and 20 weeks. Immunohistological analyses demonstrated re-expression of not only δ-SG but also the other three SGs and normalization of the diameter of transduced cardiomyocytes without the pathogenicity. Hemodynamic studies revealed preferential amelioration of the diastolic indices. It suggests a novel strategy for the treatment of DCM and the rAAV vector is available for the treatment of several human diseases because of its safety and efficacy.<br>

Journal

  • Folia Pharmacologica Japonica

    Folia Pharmacologica Japonica 119(1), 37-44, 2002-01-01

    The Japanese Pharmacological Society

References:  16

Cited by:  1

Codes

  • NII Article ID (NAID)
    10008181740
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00198335
  • Text Lang
    JPN
  • Article Type
    Journal Article
  • ISSN
    00155691
  • NDL Article ID
    6026826
  • NDL Source Classification
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL Call No.
    Z19-247
  • Data Source
    CJP  CJPref  NDL  J-STAGE 
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