分裂酵母モデル系を用いたカルシニューリンの機能解析 functional analysis of calcineurin-mediated signalling pathway using fission yeast as a model system

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著者

    • 杉浦 麗子 SUGIURA Reiko
    • 神戸大学大学院医学系研究科ゲノム科学講座分子薬理・薬理ゲノム学分野 Division of Molecular Pharmacology and Pharmacogenomics Department of Genome Sciences, Kobe University Graduate School of Medicine

抄録

カルシニューリン(CN)は,酵母からヒトに至るまで高度に保存されたCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質脱リン酸化酵素であり,免疫抑制薬FK506,シクロスポリンAの標的分子である.免疫抑制薬,シクロスポリンAおよびFK506は,イムノフィリンと結合し,さらにCNと複合体を形成し,CNの酵素活性を阻害することにより免疫抑制効果を発揮する.CNは免疫応答や心臓発生,さらには神経可塑性(LTP,LTD)など,多種多様な生体機能に関与する事が明らかにされてきたが,従来の生化学的手法や細胞生物学的手法のみでは,これらの機構を分子レベルで解明することは,困難であった.我々は,哺乳動物に極めて近い細胞内情報伝達系を持つモデル生物である分裂酵母においてもCNがFK506の標的分子であることに着目し,CNと機能的に関連する因子を遺伝学的アプローチにより同定し,機能解析を行うことで,CNを介するシグナル伝達経路を分子レベルで解明しようと考えた.その結果,分裂酵母CN遺伝子はCl<sup>−</sup>ホメオスタシスに必須であること,CNシグナル経路は哺乳動物のERKと相同な経路であるPmk1 MAPキナーゼ経路と拮抗的にCl<sup>−</sup>ホメオスタシスを制御することを明らかとした.さらに分裂酵母CN遺伝子をノックアウトしても致死ではないことに着眼し,CN遺伝子破壊と合成致死になる変異体のスクリーニングを行った.その結果,分裂酵母CN遺伝子は,phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinaseなどの遺伝子とともに,細胞質分裂などの生理現象の制御に関わっていることが明らかとなってきた.本論文では,分裂酵母モデル系を用いた筆者らの研究を中心に,CNの細胞機能,およびその作用経路について述べる.<br>

Calcineurin (CN), a highly conserved Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-regulated phosphatase, is a critical component of many calcium-regulated processes in mammalian cells, including T cell activation, cardiac hypertrophy, learning and memory. CN is specifically inhibited by the immunosuppressant drugs cyclosporin A and tacrolimus (FK506), and these drugs have served as valuable reagents in identifying the role of CN in a wide variety of cell types. CN may have additional functions in other cell types, and the loss of these functions may contribute to the side effects of these drugs, which include nephrotoxicity and neurotoxicity. A better understanding of the biological roles of CN in different cell types may promote the development of improved strategies for immunosuppression. We have been studying the CN signal transduction pathway in fission yeast because this system is amenable to genetics and has many advantages in terms of relevance to higher systems. Fission yeast has a single gene encoding the catalytic subunit of CN, ppb1<sup>+</sup>, that is essential for cytokinesis. We have shown that in fission yeast CN plays an essential role in maintaining chloride ion homeostasis and acts antagonistically with the Pmk1 MAP kinase pathway. We also carried out an isolation and a screening for several FK506-sensitive mutants in order to identify genes that share an essential function for viability with CN. Possible roles of these gene products in cellular functions in relation to calcineurin are discussed.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 119(3), 155-161, 2002-03-01

    公益社団法人 日本薬理学会

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各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008991629
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6087456
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  NDL  J-STAGE 
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