肝細胞増殖因子(HGF)の機能と産生制御 Function and regulation of production of hepatocyte growth factor (HGF)

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著者

    • 合田 榮一 GOHDA Eiichi
    • 岡山大学薬学部分子細胞薬品化学講座免疫医薬品科学分野 Depertment of Immunochemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Okayama University

抄録

肝細胞増殖因子(HGF)は初代培養肝細胞の増殖を強く促進する因子として精製されたサイトカインであり,肝臓の旺盛な再生力を支える肝再生因子の有力な候補である.HGFは増殖因子としては大きく,分子量約6万の重鎖と約3.5万の軽鎖がジスルフィド結合したヘテロダイマーの構造をもつ.ヒトHGFはプラスミノーゲンと相同性を有する728アミノ酸残基の1本鎖前駆体として合成された後,N末端シグナルペプチドの除去,細胞外への分泌を経て,HGFアクチベーター叉はウロキナーゼ(u-PA)などにより2本鎖に切断され活性型となる.HGFは初代培養ラット肝細胞の増殖を10 pMの低濃度から促進し,その他の様々な上皮系細胞,内皮細胞,一部の間葉系細胞の増殖も促進する.また,ある種のがん細胞の増殖を逆に抑制し,アポトーシスを誘導することもある.さらに,細胞運動性亢進作用,管腔形成などの形態形成誘導作用,抗アポトーシス作用,血管新生作用および免疫応答調節作用なども有する.HGFの受容体はがん原遺伝子c-metの産物でチロシンキナーゼ活性をもち,HGFの多様な生物作用はc-Metを介して発揮される.肝再生時には肝DNA合成誘導に先行して肝,脾,肺のHGF遺伝子発現の増加並びに血中,肝中HGFレベルの上昇が認められ,抗HGF抗体の投与により肝再生が抑制される.培養細胞におけるHGF産生はPKC活性化薬,cAMP上昇薬,PKA活性化薬,種々の増殖因子,炎症性サイトカインなどにより誘導され,TGF-β,グルココルチコイド,活性型ビタミンD,レチノイン酸などによって抑制される.様々な細胞に対する強力な増殖促進作用を利用してHGFを肝硬変や慢性腎不全,肺線維症,心筋梗塞,閉塞性動脈硬化症など各種難治性臓器疾患の治療薬として応用できる可能性を示す報告が多数なされている.また,血清および血漿HGF定量ELISAキットは肝炎劇症化の予知のために用いられている.<br>

Hepatocyte growth factor (HGF) was purified as a potent mitogen for rat hepatocytes in primary culture and is believed to be the most physiological hepatotrophic factor that triggers liver regeneration. HGF is one of the largest disulfide-linked cytokines, consisting of a 60-kDa heavy chain and a 35-kDa light chain. Human HGF is synthesized as a single polypeptide chain precursor of 728 amino acid residues that has an appreciable homology with plasminogen, and it is processed proteolytically to release an N-terminal signal peptide of 31 amino acids and to generate an active heterodimer after secretion. The novel serine protease HGF activator and urokinase-type plasminogen activator (u-PA) are responsible for the latter extracellular processing. HGF stimulates the proliferation of rat hepatocytes in primary culture at concentrations as low as 10 pM. It also stimulates the growth of various epithelial cells, endothelial cells, and some kinds of mesenchymal cells. HGF inhibits the proliferation of several tumor cell lines and induces apoptosis of some of them. It also has motogenic, morphogenic, anti-apoptotic, angiogenic, and immunoregulatory activities. The receptor of HGF is the product of c-met proto-oncogene with tyrosine kinase activity that mediates the transduction of multiple biological signals of HGF. During liver regeneration, HGF gene expression in the liver, spleen, and lung and HGF levels in the blood and liver increase prior to the induction of liver DNA synthesis. Liver regeneration is markedly inhibited by continuous administration of a neutralizing anti-HGF antibody. HGF production in cultured cells is induced by PKC-activating agents, cAMP-elevating agents, PKA-activating agents, growth factors, and inflammatory cytokines; and it is inhibited by TGF-β, glucocorticoids, 1,25-dihydroxyvitamin D<sub>3</sub>, and retinoic acid. There are many reports on potential application of HGF as a therapeutic agent for organ diseases that are difficult to cure such as liver cirrhosis, chronic renal failure, pulmonary fibrosis, myocardial infarction, and arteriosclerosis obliterans utilizing its potent growth-stimulating activity for a wide variety of cells. ELISA kits for assays of serum and plasma HGF levels are clinically used to prognosticate the development of fulminant hepatic failure.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌

    日本薬理学雑誌 119(5), 287-294, 2002-05-01

    公益社団法人 日本薬理学会

参考文献:  52件中 1-52件 を表示

被引用文献:  1件中 1-1件 を表示

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10008992069
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6149221
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  CJP引用  NDL  J-STAGE 
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