HERGチャネル発現系を用いた医薬品の催不整脈作用検出法  [in Japanese] Evaluation of pro-arrhythmic risk of drugs due to QT interval prolongation by the HERG expression system  [in Japanese]

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Author(s)

    • 茶珍 元彦 CHACHIN Motohiko
    • 大阪大学大学院医学系研究科A7情報薬理学講座第二薬理学教室 Department of pharmacology II, graduate School of Medicine, Osaka University
    • 倉智 嘉久 KURACHI Yoshihisa
    • 大阪大学大学院医学系研究科A7情報薬理学講座第二薬理学教室 Department of pharmacology II, graduate School of Medicine, Osaka University

Abstract

近年,医薬品による催不整脈作用,特に心電図におけるQT間隔延長が注目を集めている.薬物によるQT延長は,頻度は低いが稀にtorsades de pointes型の心室頻拍や突然死といった重篤な副作用を誘発する可能性があるため,その作用の検出は医薬品開発において非常に重要である.QT延長を誘発する薬物の多くが,心筋細胞の遅延整流K<sup>+</sup>チャネル(I<sub>K</sub>)の速い成分(I<sub>Kr</sub>)を抑制し,心筋細胞の活動電位延長および心電図におけるQT間隔の延長を起こすことが知られている.I<sub>Kr</sub>は,心筋細胞の活動電位の第2相(プラトー相)中に活性化され,活動電位を終了し再分極させる重要な役割を担っている.また,機能の発現実験や電気生理学的検討から,HERG(human <i>ether-a-go-go</i> related gene)がI<sub>Kr</sub>を形成するK<sup>+</sup>チャネルサブユニット分子であると推定されている.HERGチャネルは,1200あまりのアミノ酸からなる6回膜貫通型の電位依存性K<sup>+</sup>チャネルであり,遺伝性QT延長症候群の原因遺伝子の1つ(LQT2)でもある.HERGチャネルを培養哺乳動物細胞あるいはアフリカツメガエル卵母細胞に発現させると,心筋細胞で観察されるI<sub>Kr</sub>と類似したK<sup>+</sup>電流が観察される.この系を用いて,種々の薬物のHERGチャネルに対する作用の詳細な検討が可能である.ある薬物が心臓の電気活動に影響するか否かを判定するためには,動物心臓での心電図測定や心筋細胞の活動電位測定が必要であるが,さらに種々の薬物による心臓副作用における重要性が認識されてきているHERG電流に対する作用があるかどうかを高感度に検出することは,新規医薬品の開発における効果的な催不整脈作用検出法として必須の検討項目になると予想される.<br>

Recently, there has been considerable attention focused on drugs that prolong the QT interval of the electrocardiogram. This occasionally evolves to fetal, polymorphic ventricular arrhythmias, torsades de pointes. Therefore, the early detection of the risk of drug-induced QT prolongation is important for avoiding the adverse cardiovascular effect in clinical use. It has been suggested that the QT prolongation and ventricular arrhythmia caused by drugs might be secondary to their ability to interfere with cardiac potassium channels involved in action potential repolarization and in particular with rapidly activating delayed rectifier K<sup>+</sup> current (I<sub>Kr</sub>). In cardiac myocytes, I<sub>Kr</sub> contributes to termination of the plateau phase of action potential. The <i>ether-a-go-go</i> related gene in humans expressed a K<sup>+</sup> channel current with biophysical characteristics similar to those of I<sub>Kr</sub>. Electrophysiological studies on cloned HERG channels can provide fundamental information concerning the cardiac safety profile of new developing drugs.<br>

Journal

  • Folia Pharmacologica Japonica

    Folia Pharmacologica Japonica 119(6), 345-351, 2002-06-01

    The Japanese Pharmacological Society

References:  16

Cited by:  1

Codes

  • NII Article ID (NAID)
    10008992285
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00198335
  • Text Lang
    JPN
  • Article Type
    Journal Article
  • ISSN
    00155691
  • NDL Article ID
    6239681
  • NDL Source Classification
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL Call No.
    Z19-247
  • Data Source
    CJP  CJPref  NDL  J-STAGE 
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