慢性骨髄性白血病と消化管間質腫瘍の治療薬としてのチロシンキナーゼ阻害薬 Tyrosine kinase inhibitor as a therapeutic drug for chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumor

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抄録

慢性骨髄性白血病(CML)患者の白血病細胞に発見されたPhiladelphia染色体は,9番染色体と22番染色体の間における転座により作られ,この異常染色体に発現するキメラ遺伝子がコードするタンパク質は,細胞質内に発現されるBcr-Ablチロシンキナーゼである事が判明している.このチロシンキナーゼを癌分子標的とした特異的阻害物質の研究からCML治療薬STI571(メシル酸イマチニブ)が生まれた.STI571はAblキナーゼのATP結合部位に競合的に結合してキナーゼ活性を阻害するが,PKC阻害化合物の骨格である2-アミノフェニルピリミジンを基本構造とした誘導体であり,選択性,安定性と溶解性を高め,経口投与が可能な形に分子設計された.CMLに対する臨床試験においてSTI571は慢性期,移行期,急性転化期のいずれにおいても顕著な奏効を示し,慢性期では90%以上の症例で血液学的寛解を示した.このチロシンキナーゼ阻害薬は膜受容体型チロシンキナーゼであるc-Kitに対しても同様な優れた阻害活性を示すことから,リガンド非依存的に活性化される異常なc-Kitの発現が主な原因と考えられている難治性の消化管間質腫瘍(GIST)に対しても臨床試験が行われた.転移があるc-Kit陽性GISTでは50%以上の症例で有効性が認められた.その結果80以上の国々でCMLとGISTに対する治療薬として使われている.Bcr-Ablもc-KitもATP結合部位の変異によってSTI571に対して耐性を示すため,これらを規定する遺伝子情報に基づいた治療計画が可能となるであろう.また耐性克服のために,変異遺伝子情報に基づいた新たな創薬が期待される.<br>

The Philadelphia chromosome found in leukemia cells of chronic myelogenous leukemia (CML) patients is produced by translocation between chromosomes 9 and 22, resulting in expression of a chimera protein of Bcr and Abl kinase in the cytoplasm. Bcr-Abl kinase attracted oncology researchers as a molecular target for CML therapy, and a variety of small Abl kinase inhibitors were synthesized. STI571 (imatinib mesylate) was produced by modification of 2-phenylaminopyrimidine, a core structure of protein kinase C inhibitor, to improve selectivity, stability, solubility, and bioavailability. STI571 competitively binds to the ATP binding site of Bcr-Abl kinase and inhibits Abl tyrosine kinase activity. STI571 showed significant efficacy in the clinical study with CML patients at all stages: chronic phase, accelerated phase, and blast crisis. More than 90% of the patients showed good hematologic response to STI571. STI571 is also a potent inhibitor of a receptor-type c-Kit tyrosine kinase. Therefore, STI571 was examined for therapeutic efficacy against malignant Gastro-Intestinal Stromal Tumors (GIST), which are mainly caused by aberrant expression of a mutated c-Kit that is constitutively active without binding of a ligand, stem cell factor (SCF). More than a half of the metastatic GIST patients enrolled in the clinical study responded to STI571. Thus, STI571 is now used as a therapeutic drug for both CML and GIST in more than 80 countries worldwide. Certain point mutations in the ATP binding site were found to be a cause of resistance to STI571 in both Bcr-Abl and c-Kit kinases. Therefore, it would be better to make a precise therapeutic strategy with STI571 based on the gene analysis data. It is also expected that it will be possible to design an inhibitor to overcome such resistance by using the structural information on the mutants.<br>

収録刊行物

  • 日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA

    日本薬理学雑誌 : FOLIA PHARMACOLOGICA JAPONICA 122(6), 482-490, 2003-12-01

    公益社団法人 日本薬理学会

参考文献:  28件中 1-28件 を表示

被引用文献:  2件中 1-2件 を表示

各種コード

  • NII論文ID(NAID)
    10013679843
  • NII書誌ID(NCID)
    AN00198335
  • 本文言語コード
    JPN
  • 資料種別
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL 記事登録ID
    6776481
  • NDL 雑誌分類
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL 請求記号
    Z19-247
  • データ提供元
    CJP書誌  CJP引用  NDL  J-STAGE 
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