Dysfunction of glutamatergic systems and potential animal models of schizophrenia

DOI Web Site 2 Citations 63 References
  • Mouri Akihiro
    名古屋大学　大学院医学系研究科　医療薬学・附属病院薬剤部
  • Noda Yukihiro
    名古屋大学　大学院医学系研究科　医療薬学・附属病院薬剤部 名城大学　薬学部　医薬連携実習部門・病態解析学
  • Mizoguchi Hiroyuki
    名古屋大学　大学院医学系研究科　医療薬学・附属病院薬剤部
  • Nabeshima Toshitaka
    名古屋大学　大学院医学系研究科　医療薬学・附属病院薬剤部

Bibliographic Information

Other Title
  • 中枢シグナルの調節と疾患　　１　　グルタミン酸作動性神経系と統合失調症モデル動物
  • グルタミン酸作動性神経系と統合失調症モデル動物
  • グルタミンサン サドウセイ シンケイケイ ト トウゴウ シッチョウショウ モデル ドウブツ

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Abstract

非競合的N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗薬であるフェンシクリジン（PCP）の乱用者は，統合失調症とよく似た精神症状を示すことから，統合失調症の病態仮説として「グルタミン酸作動性神経系機能低下仮説」が提唱されている．PCPは単回で投与した場合には一過性の多様な薬理作用を示すが，連続投与した場合は，依存患者が摂取を中止した後も，その精神症状が数週間持続する様に，動物でも行動変化が持続する．例えばPCPをマウスに連続投与すると，休薬後において少量のPCPを投与すると運動過多が増強（自発性障害：陽性症状様作用）され，一方，強制的に水泳をさせても泳がなくなる無動状態が増強（意欲低下の増強：陰性症状様作用）され，水探索試験における潜在学習や恐怖条件づけ試験における連合学習が障害（認知機能障害）される．このようなPCP連続投与マウスに認められる情動・認知機能障害にグルタミン酸作動性神経系がどのように関与しているのか分子機序を調べたところ，運動過多の増強はPCPがNMDA受容体拮抗作用を示し，その結果ドパミン作動性神経系を亢進することによっていた．生理食塩水連続投与マウスでは強制水泳ストレス負荷および水探索や恐怖条件づけ試験で訓練するとCa2+/calmodulin kinase IIやextracellular signaling-regulated kinaseのリン酸化が著しく増加するが，PCP連続投与マウスでは増加しなかった．一方，PCP連続投与マウスの細胞外グルタミン酸の基礎遊離量は著しく減少していた．これはグリア型グルタミン酸トランスポーターのGLASTの発現が増加し，グルタミン酸の再取り込みが増加しているためであることが考えられた．したがって，PCP連続投与マウスに認められる精神行動障害には，グルタミン酸作動性神経系の前シナプス機能およびNMDA受容体を介する細胞内シグナル伝達の低下が関与しているものと考えられる．<br>

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