ロイコトリエン・リポキシゲナーゼ代謝系と創薬  [in Japanese] Leukotriene-lipoxygenase pathway and drug discovery  [in Japanese]

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Abstract

ロイコトリエン・リポキシゲナーゼ系に関連した薬の中で最初に臨床的に確かな評価を得たのは,構造式の決定に長年の研究を要したslow reacting substance of anaphylaxis(SRS-A)を抑制するものであった.最初に抗喘息薬として登場したのは5-リポキシゲナーゼ阻害薬であったが,次に開発されたcysteinyl-leukotriene type 1 receptor(cysLT1R)拮抗薬が5-リポキシゲナーゼ阻害薬と同等以上の効果を示すこと,副作用が後者に比べて少ないことより抗喘息薬,抗鼻炎薬としてcysLT1R拮抗薬が世界的に広く使われるようになっている.ロイコトリエン代謝に関連する各酵素並びに受容体がクローニングされアレルギーや各種の炎症病態でのロイコトリエンの役割に関する分子レベルでの研究が進んでいる.例えばcysLTsの受容体には喘息の病態に重要であるcysLT1Rのほかに,未知の機能の受容体cysLT2Rが知られているが,その組織内分布の検討により心臓や脳組織に豊富に分布する事が明らかになってきた.従ってcysLTsが虚血性心疾患や不整脈の病態にも関与している可能性があり,また精神神経疾患への関与も示唆され,選択的cysLT2R拮抗薬が登場すれば大きな進展が期待される.リポキシゲナーゼ阻害薬に関しては,動脈硬化と5-リポキシゲナーゼの密接な関連を裏付ける研究,12/15-リポキシゲナーゼがlow density lipoprotein(LDL)のエスエル化された多価不飽和脂肪酸を酸化することができる等より,動脈硬化の進展に関与していることが考えられている.また15-リポキシゲナーゼは前立腺癌の抑制に関与していると報告されている.以上のように,ロイコトリエン・リポキシゲナーゼ代謝系は急性炎症のみならず慢性に進展する疾患まで広範な病態への関与が考えられ,今後とも新たな創薬の標的になり続けると考えられる.<br>

The first drugs affecting the leukotriene-lipoxygenase pathway, which have been introduced in clinical application, inhibit effects of slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Although, a 5-lipoxygenase inhibitor was first used in clinical practice as an anti-asthma drug, cysteinyl-leukotriene type 1 receptor (cysLT<sub>1</sub>R) antagonists are preferred as anti-asthma and anti-rhinitis drugs because they are almost as effective as the 5-lipoxygenase inhibitors but have fewer side effects. The cloning of genes related to lipoxygenase-leukotriene metabolism prompted us to try to elucidate the role of leukotrienes in various inflammations. There are at least two types of cysLTRs known: cysLT<sub>1</sub>R and cysLT<sub>2</sub>R. CysLT<sub>1</sub>R plays an important role in the pathophysiology of asthma; however, the role of the cysLT<sub>2</sub>R remains unknown. The abundant distribution of cysLT<sub>2</sub>R in heart and brain tissues suggests that cysLTs play an important role in the pathophysiology of ischemic heart diseases or arrhythmias and through this receptor (cysLT<sub>2</sub>R), psychoneurological disorders. The use of a selective cysLT<sub>2</sub>R antagonist may clarify these questions. Since the 5-lipoxygenase pathway is abundantly expressed in atherosclerotic lesions, and 12/15-lipoxygenase is able to oxygenate polyunsaturated fatty acid esterified in the membranous phospholipids, 5-lipoxygenase or 12/15-lipoxygenase inhibitors may prevent progression of atherosclerosis. In addition, it has been reported that 15-lipoxygenase participates in suppression of prostate cancer. In conclusion, the leukotriene-lipoxygenase metabolism may be involved in the pathophysiology of acute inflammatory to chronic progressive disorders. We think that more drugs modifying leukotriene-lipoxygenase metabolism will be introduced into clinical practice in the future.<br>

Journal

  • Folia Pharmacologica Japonica

    Folia Pharmacologica Japonica 124(4), 415-425, 2004-10-01

    The Japanese Pharmacological Society

References:  174

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Codes

  • NII Article ID (NAID)
    10025739505
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00198335
  • Text Lang
    JPN
  • Article Type
    REV
  • ISSN
    00155691
  • NDL Article ID
    7167177
  • NDL Source Classification
    ZS51(科学技術--薬学)
  • NDL Call No.
    Z19-247
  • Data Source
    CJP  NDL  J-STAGE 
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