内耳疾患の治療をめざして-基礎研究の最前線 : 加齢による内耳変性 老人性難聴の予防に向けて  [in Japanese] Molecular Mechanism of Age-related Hearing Loss : Toward its Prevention  [in Japanese]

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Author(s)

    • 山岨 達也 YAMASOBA Tatsuya
    • 東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚運動機能講座耳鼻咽喉科学分野 Department of Otolaryngology and Head and Neck Surgery, University of Tokyo

Abstract

加齢に伴うミトコンドリアDNA変異蓄積・ミトコンドリア機能低下が老人性難聴の発症に関与する可能性について研究を行った. まず老人性難聴モデルであるDBA/2Jマウスの蝸牛における遺伝子発現変化を検討した. このマウスは2カ月齢では軽度難聴, 8カ月齢で聾となるが, 8カ月齢の蝸牛を2カ月齢のそれと比較すると, 約2,200の遺伝子の発現が低下し, 約1,900の遺伝子の発現が亢進していた. 特にミトコンドリア機能に関する15のカテゴリーでの遺伝子発現低下が顕著であり, 加齢に伴う難聴発現におけるミトコンドリア機能低下の関与が示唆された. 次にミトコンドリアDNA変異が加齢に伴い増加するPOLGマウスを作成したところ, 早期から様々な老化症状を呈した. 野生型では9カ月時には聴力は正常であったが, POLGマウスでは中等度難聴が生じ, 蝸牛に著明な変性とアポトーシスの増加が見られた. 9カ月齢のPOLGマウスの蝸牛では野生型に比べて, 聴覚, エネルギー代謝などに関与する遺伝子の発現が低下し, アポトーシスなどに関与する遺伝子の発現が増加していた. 最後にC57BL/6マウスに26%のカロリー摂取制限を行い, 加齢に伴う難聴が予防できるか検討した. 通常量の食事を与えた対照群では15カ月齢までに中等度難聴および蝸牛組織の変性, アポトーシスが生じたが, 同月齢のカロリー制限群では聴力は正常に保たれ, 組織変性も少なく, アポトーシスも抑制されていた. 15カ月齢のカロリー制限群では同月齢の通常食群に比べ, 聴覚機能・ミトコンドリア機能などに関与する遺伝子発現が増加し, アポトーシスなどに関与する遺伝子発現が低下していた. 以上の一連の結果から, ミトコンドリアDNA変異の蓄積によりミトコンドリア機能が加齢とともに低下し, 蝸牛内の重要な細胞のアポトーシスが誘導されて老人性難聴の生じることが示唆された.

Mitochondrial DNA (mtDNA) mutations/deletions and decline of mitochondrial function are considered to be associated with the development of age-related hearing loss (AHL). First, we examined age-related changes in gene expression profile in the cochlea of DBA/2J mouse. This mouse exhibited mild hearing loss at 2months of age and became deaf by 8 months. Comprehensive gene expression analysis identified significant expression changes correlated with AHL in over 4000 cochlear genes. When compared to 2 month old mice, approximately 2,200 genes were downregulated and approximately 1,900 genes were upregulated in the cochlea of 8 month old mice. AHL-correlated genes in the cochlea of 8-month-old DBA/2J mice were statistically associated with 15 mitochondrial process categories, suggesting that AHL is associated with profound down-regulation of genes involved in the mitochondrial function in the cochlea of aged DBA/2J mice. Next, we assessed the role of accumulation of mtDNA mutations in the development of AHL using Polg (D257A) knock-in mouse, which exhibited increased spontaneous mtDNA mutation rates during aging and showed accelerated aging. They exhibited moderate hearing loss and degeneration and apoptosis in the cochlea by 9 month of age, while wild-type animals did not. MtDNA mutations were associated with transcriptional alterations consistent with impairment of energy metabolism, induction of apoptosis, and hearing dysfunction in the cochlea of aged mitochondrial mutator mice. Lastly, we examined if 26 % calorie restriction (CR) could prevent AHL in C57BL/6 mice. CR mice retained normal hearing and showed no cochlear degeneration by 15 months of age, whereas control mice developed moderate hearing loss and cochlear degeneration due to increased apoptosis at 15 months of age. CR mice also showed a significant reduction in the number of TUNEL-positive cells and cleaved caspase-3-positive cells. Microarray analysis revealed that CR upregulated the expression of genes involved in mitochondrial and hearing function and downregulated that of apoptotic genes. Taken together, these findings suggest that accumulation of mtDNA mutations during aging leads to mitochondrial dysfunction and induces an apoptotic program, thereby causing AHL.

Journal

  • Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho

    Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 112(5), 414-421, 2009-05-20

    The Oto-Rhino-Laryngological Society of Japan, Inc.

References:  22

Codes

  • NII Article ID (NAID)
    10026279314
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00191551
  • Text Lang
    JPN
  • Article Type
    REV
  • ISSN
    00306622
  • NDL Article ID
    10317053
  • NDL Source Classification
    ZS43(科学技術--医学--耳鼻咽喉科学)
  • NDL Call No.
    Z19-250
  • Data Source
    CJP  NDL  J-STAGE 
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