Gefitinib刺激によるII型肺胞上皮細胞におけるサイトカインの発現について : 間質性肺炎の発症機序との関連から  [in Japanese] Cytokine Regulation in Type II Alveolar Epithelial Cells as the Mechanism for Interstitial Pneumonia by Gefitinib (Iressa: ZD1839)  [in Japanese]

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    • 中川 研 Nakagawa Ken
    • 金沢医科大学呼吸器内科教室 Division of Respiratory Diseases, Department of Internal Medicine, Kanazawa Medical University


分子標的治療薬であるgefitinib(Iressa(R);ZD1839)はepidermal growth factor receptor(EGFR)を阻害し,アポトーシスの誘導や腫瘍血管の新生を抑制するなど,有効性が報告されている。その一方,急性肺傷害・間質性肺炎の増強など副作用も報告されているが,その機序についてはまだ明らかにされていない。今回我々は,gefitinibの急性肺傷害・間質性肺炎の発症機序を明らかにするために,II型肺胞上皮細胞由来であるA549をgefitinibで刺激し,炎症性サイトカイン分泌の変化について検証した。GefitinibによりA549の増殖は濃度依存的に減少した。A549からinterleukin(IL)-8,transforming growth factor(TGF)-β1分泌が認められ,gefitinibにより抑制された。IL6,IL-1,tumor necrosis factor(TNF)-αの分泌は検出限界以下であった。サイトカイン分泌はgefitinibの投与で抑制されるといわれているが,炎症性サイトカインの一つIL-8は細胞数で再評価すると細胞当りの分泌は増加し,IL-8mRNAの増加を認め,転写レベルでのIL-8発現は増加していた。Gefitinibに誘導されるII型肺胞上皮細胞のIL-8分泌増加が,gefitinibに伴う急性肺傷害・問質性肺炎の一因である可能性が示唆された。さらにgefitinib刺激されたA549からのIL-8分泌がステロイドの投与により抑制されたことから,gefitinibによる急性肺傷害・間質性肺炎にステロイドが有効である可能性を示した。

Gefitinib (Iressa: ZD1839) is a molecule-targeting therapeutic agent that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR), thus induces apoptosis and suppresses tumor angiogenesis. However, adverse reactions such as exacerbated acute lung injury and interstitial pneumonia have been frequently reported and the precise mechanisms of these adverse reactions remain uncertain. In the present study, in order to clarify the mechanisms of acute lung injury and interstitial pneumonia induced by gefitinib, the type II alveolar epithelial cell line A549 was stimulated with gefitinib, and changes in the secretion of inflammatory cytokines were investigated. The results showed that gefitinib decreased A549 proliferation in a dose-dependent manner. The levels of IL-6, IL-1 and TNF-α secreted by A549 were below detection limits. IL-8 and TGF-β were evaluated by ELISA, and the secretion of these cytokines was suppressed by gefitinib as previously reported. However, IL-8 secretion per cell demonstrated increased IL-8 secretion, which was dose and time dependent. IL-8mRNA expression was also stimulated by gefitinib dose and time dependently. These findings suggest that increased IL-8 secretion in type II alveolar epithelial cells by gefitinib administration could play a role in the mechanism of induction of acute lung injury and interstitial pneumonia. Furthermore, the gefitinib-induced IL-8 secretion from A549 was suppressed by steroid administration, thus suggesting that steroids may be effective against the acute lung injury and interstitial pneumonia associated with gefitinib administration.


  • Journal of Kanazawa Medical University

    Journal of Kanazawa Medical University 28(3), 129-138, 2003-10

    Kanazawa Medical University


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