脳虚血後神経細胞障害における小胞体ストレスの役割

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  • Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress in the Neuronal Death Induced by Ischemia

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抄録

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近年、細胞死の原因として、従来知られていたミトコンドリア障害やDNA障害によるものとは異なる、小胞体機能の破綻（小胞体ストレス）が関与することが明らかになってきた。小胞体ストレスは、アルツハイマー病などの神経変性疾患の神経細胞死メカニズムに関与していることが示唆され、アポトーシスシグナルの新たな発信地として注目を集めている。そこで、脳虚血後神経細胞障害の病態・機序を解明するための一環として、動物脳虚血モデルにおける小胞体ストレスの役割について検討した。砂ネズミ前脳虚血モデルにおける一過性脳虚血誘発海馬CA1野選択的神経細胞死およびマウス中大脳動脈閉塞モデルにおける永久閉塞誘発神経細胞死において小胞体ストレスの関与が認められた。そこで、新規脳卒中治療薬探索のため、小胞体ストレスにより誘導される分子シャペロンBiPの選択的誘導薬（BiP inducer X: BIX）の脳保護作用について検討した。BIXは、砂ネズミ前脳虚血誘発海馬CA1野選択的神経細胞死およびマウス中大脳動脈永久閉塞誘発神経細胞死を抑制した。以上より、脳虚血後神経細胞障害の機序に小胞体ストレス誘導性アポトーシスの関与が示唆され、BiP選択的誘導薬は神経細胞保護作用を有する新規な脳卒中治療薬の候補となる可能性が示唆された。

Recent studies have revealed that perturbation of endoplasmic reticulum (ER) functions, which is called ER stress, induces apoptosis. ER stress, which is caused by an accumulation of unfolded proteins in the ER lumen, is associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer disease. The purpose of this study was to provide new insights into the pathogenesis of brain ischemia for development of new therapeutic approaches to ischemic brain diseases. We suggest that ER stress is involved in the CA1-selective neuronal cell death and permanent middle cerebral artery occlusion (MCAO) induced cell death. Furthermore, to investigate a possible role of a selective inducer of BiP (BIX), we evaluated the neuroprotective effects of BIX against acute ischemic neuronal damage. BIX provided significant protection against CA1-selective neuronal cell death and permanent MCAO-induced cell death. In conclusion, ER stress plays an important causal role both in transient and permanent ischemic damage, and drugs which selectively induce BiP may exert a neuroprotective effect and may be a candidate of new therapeutic treatments of stroke.

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