<I>In vitro</I>におけるmicafunginの薬物相互作用  [in Japanese] Drug interactions of micafungin <I>in vitro</I>  [in Japanese]

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Author(s)

    • 金子 勇人 Kaneko Hayato
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 山戸 康弘 Yamato Yasuhiro
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 橋本 知子 Hashimoto Tomoko
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 石井 育子 Ishii Ikuko
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 白神 歳文 Shiraga Toshifumi
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 河村 章生 Kawamura Akio
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 寺川 雅人 Terakawa Masato
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
    • 加賀山 彰 Kagayama Akira
    • 藤沢薬品工業株式会社薬物動態研究所 Biopharmaceutical and Pharmacokinetic Research Laboratories, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

Abstract

Micafungin (MCFG) のヒト血清およびヒト肝ミクロゾームを用いた<I>in vitro</I>での薬物相互作用について検討し, 以下の結果を得た.<BR>1. 限外濾過法により求めたMCFGのヒト血清蛋白結合率は99.74%であり, ワルファリン, ジアゼパム, サリチル酸およびメトトレキサートの存在下でほとんど変化しなかった. また, ワルファリン, ジアゼパム, サリチル酸およびメトトレキサートのヒト血清蛋白結合率もMCFGの存在下で大きな変化を示さなかった.<BR>2. MCFGを0.1-1mmol/L (130-1, 300μg/mL) の濃度範囲で評価した場合, 0.5mmol/L以上の濃度で明らかにビリルビンとの置換現象が認められ, ビリルビン結合部位における臨値は2.0×10<SUP>3</SUP>L/molであった. 対照薬としたサリチル酸およびスルフィソキサゾールのKD値はそれぞれ5.0×10<SUP>3</SUP>L/molと1.4×10<SUP>4</SUP>L/molであり, MCFGに比べ高値であった.<BR>3. ヒト肝ミクロゾームにおけるM5およびM13生成活性はいずれもクマリン7-水酸化活性およびテストステロン6β-水酸化活性と有意な相関があった. さらにM13生成活性はトルブタミドメチル水酸化活性およびS-メフェニトイン4'-水酸化活性と有意に相関した.<BR>4.トラニルシプロミン (CYP 2 C 19阻害剤) およびketoconazole (KCZ, CYP 3 A 4阻害剤) は, ヒト肝ミクロゾーム中MCFG代謝活性に対して阻害作用を示した. シクロスポリンA, タクロリムスおよびKCZのMCFG代謝活性に対する50%阻害濃度 (IC<SUB>50</SUB>) は, それぞれ>100, >100および6.2μmol/Lであり, シクロスポリンAおよびタクロリムスの作用はKCZよりも明らかに弱かった.<BR>5. テルフェナジンの代謝活性に対するMCFGおよびKCZのIC<SUB>50</SUB> は67.7および0.46μmol/LでありfluconazoleのIC<SUB>50</SUB>は100μmol/L以上であった. 同様にアステミゾールの代謝活性に対するIC<SUB>50</SUB>はそれぞれ24.9, 0.12および44.2μmol/L, ニフェジピン代謝活性に対する阻害定数 (Ki) は17.3, 0.012および10.7μmol/Lであった.<BR>6. シクロスポリンA代謝活性に対するMCFG, caspofungin acetateおよびKCZのIC<SUB>50</SUB>は, それぞれ31, 39および0.14μmol/Lであり, MCFGとcaspofungin acetateの阻害作用はほぼ同等であったが, その程度はKCZよりも明らかに弱かった.

The <I>in vitro</I> drug interactions of micafungin (MCFG), a new echinocandin-like lipopeptide antifungal agent, were evaluated using human serum and human liver microsomes and the following results were obtained.<BR>1. The percent of MCFG bound to human serum proteins was as high as 99.74%. Warfarin, diazepam, salicylic acid and methotrexate did not affect the protein binding of MCFG.<BR>2. Based on the results at the concentrations ranging from 0.1 to 1 mmol/L (130-1, 300 μg/mL) of MCFG, the binding constant (K<SUB>D</SUB>) of MCFG at the bilirubin binding site was calculated to be 2.0×10<SUP>3</SUP> L/mol, indicating that MCFG has a lower affinity to the bilirubin binding site than salicylic acid (5.0×10<SUP>3</SUP>L/mol) or sulfisoxazole (1.4×10<SUP>4</SUP>L/mol).<BR>3. M 5 and M 13 formation activities significantly correlated with the activities of coumarin 7-hydroxylase and testosterone 6, β-hydroxylase. M 13 formation activity also significantly correlated with the activities of tolbutamide methyl-hydroxylase and S-mephenytoin 4'-hydroxylase.<BR>4. The metabolism of MCFG was inhibited by tranylcypromine and ketoconazole (KCZ). The 50% inhibitory concentration (IC<SUB>50</SUB>) of cyclosporin A, tacrolimus and KCZ for the metabolic activity of MCFG was > 100, > 100 and 6.2 μmol/L, respectively.<BR>5. The IC<SUB>50</SUB> of MCFG, fluconazole (FLCZ) and KCZ for the metabolic activity of terfenadine was 67.7, >100 and 0.46 μmol/L, respectively, and 24.9, 0.12 and 44.2 μmol/L for astemizole. The inhibition constant of MCFG, FLCZ and KCZ for the metabolic activity of nifedipine was 17.3, 0.012 and 10.7μmol/L, respectively.<BR>6. The IC<SUB>50</SUB> of MCFG, caspofungin acetate and KCZ for the metabolic activity of cyclosporin A was 31, 39 and 0.14 μmol/L, respectively.

Journal

  • Japanese Journal of Chemotherapy

    Japanese Journal of Chemotherapy 50(Supplement1), 94-103, 2002

    Japanese Society of Chemotherapy

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