キノロン系薬の作用機序と耐性機構研究の歴史 History of mode of action and resistance mechanisms of quinolones

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著者

    • 平井 敬二 Hirai Keiji
    • 杏林製薬株式会社創薬研究本部 Discovery Research Headquarters, Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.

抄録

ニューキノロン薬の先駆けとなったノルフロキサシンが臨床現場で使用され始めて20年以上が経つが, その後も数多くのニューキノロン薬が開発されてきている。これらの新薬の開発と並行してキノロン薬の作用機序, 耐性機構の研究も飛躍的に進歩してきた。本総説ではわれわれの研究内容も含め, キノロン薬の作用機序, 耐性機構研究の約四半世紀の歴史を紹介する。<BR>(1) 作用機序: 標的酵素 (DNAジャイレース, トポイソメラーゼIV) 研究: われわれがキノロン研究を開始した1975年当時ではキノロン薬の詳細な作用メカニズムはまだ不明であったが, ノルフロキサシンを発見したのと同時期にキノロン薬がDNAジャイレースに作用することが報告された。その後DNAジャイレースの研究が進み, 作用様式 (キノロン・DNA・酵素の3者複合体), 抗菌力との相関, 耐性化機構 (耐性決定領域での変異) などが明らかとなった、さらにDNAジャイレース以外に新たな標的酵素としてトポイソメラーゼWが1990年に見出され, その研究からグラム陽性菌に対する抗菌力, 高度耐性化との関連が明確となった。<BR>(2) 膜透過性 (排出機構) 研究: ノルフロキサシンを用いた研究から, 大腸菌をはじめとする腸内細菌では外膜のポーリンと呼ばれる透過孔を介してキノロン薬が菌体内に透過することを明らかにした。一方, 緑膿菌におけるノルフロキサシン耐性機構の解析から膜透過性に関与する<I>nfx</I>B, <I>nfx</I>C, <I>nal</I>B変異遺伝子を見出したが, この耐性機構についてはその後多くの研究者により精力的な研究が行われ, キノロン薬に限らず緑膿菌の薬剤耐性に排出ポンプが大きく関与していることが明らかにされた。<BR>最近, プラスミド性のキノロン耐性 (qnr遺伝子) が中国や米国で報告された。この発見は新たなキノロン耐性として今後の課題となりそうである。

Many new quinolones, namely fluoro-quinolones, have been developed since norfloxacin (NFLX) was discovered in 1978. These drugs became useful medicine for various infectious diseases including pneumonia. The researches on mode of action of quinolone and resistant mechanisms have been made great advances with the progression of these new quinolones. In this review, I would like to introduce the progress of studies on mode of action of quinolones and mechanisms of quinolone-resistance in bacteria from mid 1970s.<BR>1. Mode of action: Target enzymes: DNA gyrase and Topoisomerase IV:<BR>It was known that quinolones inhibit DNA replication in <I>Escherichia coli</I>, however, detailed mode of action was not clarified when we started the research and development of new quinolones. DNA gyrase was identified as the target enzyme of quinolone in 1977. Afterward, researches on mechanism of actions of quinolones have been made a remarkable progress using various new quinolones such as norfloxacin. Consequently, interestingfindings were reported such as formation of cleavable complex (DNA gyrase-DNA-Quinolone) by quinolone, quinolone resistance-determining region (QRDR), and structure-activity relationship for various DNA gyrase in bacteria. In 1990, new target, namely Topoisomerase IV, of quinolone other than DNA gyrase was identified. This enzyme was showed to involve with antibacterial activity of quinolones especially respiratory quinolones and quinolone-resistance mechanisms in Gram-positive bacteria.<BR>2. Quinolone-resistance mechanisms involved in membrane:<BR>We found that quinolone-resistant mechanisms were due to alterations in DNA gyrase and in cell permeability of outer membrane proteins in <I>E. coli</I> and <I>Pseudomonas aeruginosa</I>. In <I>E. coil</I>, it was suggested that quinolone might penetrate through the Onip F porin, and alterations in permeabilityto quinolones in members of the <I>Enterobacteriaceae</I> have been associated with the decrease of specific outer membrane proteins. We isolated three types of norfloxacin resistant mutants, <I>nfx</I>B, <I>nfx</I>C, and <I>nal</I>B, showed alteration in membrane permeability associated with the appearance and or increase of outer membrane proteins. Using these mutants, it was found that these mutations activated efflux pumps in <I>P. aeruginosa</I>, and these data suggested efflux pumps might play an important role in resistance for various antibacterial agents in <I>P. aeruginosa</I>.<BR>More recently, plasmid-mediated quinolone-resistance in Gram-negative bacteria was found in US and China. These finding might be very critical for spread of quinolone-resistant genes by plasmids, therefore we will have to keep watch on this type quinolone-resistance.

収録刊行物

  • 日本化学療法学会雑誌

    日本化学療法学会雑誌 53(6), 349-356, 2005

    公益社団法人 日本化学療法学会

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