Pathophysiological roles of adrenomedullin and its receptor activity modifying system

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  • 『血管，臓器恒常性を制御する生体内システム』　アドレノメデュリンとその受容体活性調節システムの病態生理学的意義
  • ケッカン,ゾウキ コウジョウセイ オ セイギョ スル セイタイナイ システム : アドレノメデュリン ト ソノ ジュヨウタイ カッセイ チョウセツ システム ノ ビョウタイ セイリガクテキ イギ

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アドレノメデュリン（AM）は，血管をはじめ全身で広範に産生される血管拡張因子として発見されたペプチドである．我々は，AMノックアウトマウス（AM－/－）が血管の発生異常により胎性中期に致死となることから，AMが単なる循環調節因子にとどまらず，血管の発生そのものに必須の因子であることを報告してきた．AMの受容体はGタンパク質共役型受容体CLRであるが，CLRには，受容体活性調節タンパク質，RAMPサブアイソフォームのうち，いずれか1つが結合する．我々は，AM－/－が胎生致死となる発生段階の血管の内皮細胞において，RAMPの中でも，特にRAMP2の発現が亢進していることに着目した．実際にRAMP2ノックアウトマウス（RAMP2－/－）を作成すると，AM－/－で見られる血管の発生異常が再現されることから，血管の発生におけるAMの機能は，主としてRAMP2によって制御されていることが明らかとなった．次に我々は，血管のAM-RAMP2系の病態生理学的意義を解明するために，血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（E-RAMP2－/－）マウスを作成した．E-RAMP2－/－のほとんどは周産期に致死であったが，少数の成体が得られた．成体のE-RAMP2－/－では，血管壁の形態異常に加え，主要臓器の血管周囲の著明な炎症細胞浸潤を認めた．さらに加齢に伴い，酸化ストレスの亢進と臓器内線維化の進展を認め，肝硬変，水腎症のような臓器障害の自然発症が認められた．次に成体になってからRAMP2欠損誘導を可能とする，誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（DI-E-RAMP2－/－）を用いた解析を行った．このマウスでは，RAMP2遺伝子欠損誘導後，血管透過性亢進に伴う全身性浮腫の発症が認められた．さらにDI-E-RAMP2－/－では，虚血時の血管新生が障害されていたが，血管特異的にRAMP2遺伝子を導入することで，血管新生の改善が確認された．以上から，AM-RAMP2系は，発生における血管新生だけでなく，成体の血管や臓器恒常性維持にも重要な生体内システムであることが明らかとなった．RAMP2は新たな治療標的分子として期待される．

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