核内受容体CARの活性化が肝の細胞周期関連遺伝子の発現に与える影響

DOI
  • 辺野喜 智
    東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
  • 吉成 浩一
    東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
  • 志津 怜太
    東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
  • 児玉 進
    東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
  • 山添 康
    東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野

書誌事項

タイトル別名
  • The effect of CAR activation on the hepatic expression levels of cell cycle-related gene

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抄録

【背景・目的】Constitutive androstane receptor (CAR)とpregnane X receptor (PXR)は、同じ核内受容体遺伝子ファミリーに属し、類似した機能を有している。両者は共に肝に高発現し、薬物などの生体外異物により活性化される。CARとPXRが結合する塩基配列は類似しており、異物代謝関連遺伝子など多くの標的遺伝子は両者により活性化される。CARまたはPXRを活性化する薬物はいずれも齧歯動物において肝肥大を起こすことも知られている。しかし、詳細な分子機構は不明であるが、CARの活性化は、齧歯動物において肝細胞増殖作用を示すのに対し、PXRの活性化は肝細胞増殖および肝発癌プロモーション作用を示さないと考えられている。このため、CAR選択的な発現制御を受ける遺伝子が肝細胞増殖作用に関わるのではないかと考えた。そこで本研究では、CARまたはPXRの活性化に伴う、細胞周期関連遺伝子の発現プロファイルの変化を比較解析した。<br>【方法】8週齢の雄性C57BL/6NマウスにマウスCAR活性化物質のTCPOBOP (3 mg/kg)、マウスPXR活性化物質のPCN (100 mg/kg)または溶媒を経時的に投与し、肝から調製したRNAを用いて、PCRアレイ法 (細胞周期関連の84遺伝子)および定量的逆転写PCR法により細胞周期関連遺伝子の発現変動を解析した。<br>【結果・考察】TCPOBOPとPCN投与に伴う細胞周期関連遺伝子の発現変動プロファイルは大きく異なることが示され、CAR選択的に発現が制御されている可能性がある遺伝子を7遺伝子同定した。その中にはNek2やCdc20などのG2期からM期への移行に関与する遺伝子が含まれており、これらの遺伝子の発現変動がCARを介した肝細胞増殖に関与している可能性が考えられた。

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