Molecular toxicological evaluations of hepatocarcinogenesis in rat 2-stage liver carcinogenesis model -1. application of toxicogenomics for sensitive detection of initiation activity of hepatocarcinogens

DOI
  • UEHARA Takeki
    Drug Safety Evaluation, Drug Developmental Research Laboratories, Shionogi & Co., Ltd. Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation
  • MORIKAWA Yuji
    Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation
  • HAYASHI Hitomi
    Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology United Graduate School of Veterinary Sciences, Gifu University
  • MITSUMORI Kunitoshi
    Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology
  • KANKI Masayuki
    Drug Safety Research Laboratories, Astellas Pharma Inc.
  • OMURA Ko
    Drug Safety Research Laboratories, Astellas Pharma Inc.
  • MINAMI Keiichi
    Safety Research Laboratories, Fukui Research Institute, Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
  • NAKATSU Noriyuki
    Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation
  • ONO Atsushi
    Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation National Institute of Health Sciences
  • YAMADA Hiroshi
    Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation
  • OHNO Yasuo
    National Institute of Health Sciences
  • URUSHIDANI Tetsuro
    Toxicogenomics Informatics Project, National Institute of Biomedical Innovation Faculty of Pharmaceutical Sciences, Doshisha Women's College of Liberal Arts

Bibliographic Information

Other Title
  • ラット肝2段階発がんモデルを用いた肝発がんの分子毒性学的研究 -1. トキシコゲノミクス及び病理組織学的アプローチによる肝発がん物質のイニシエーション活性の検索

Abstract

医薬品や化学物質の発がんリスクは，長期がん原性試験において判定されるが，その代替法として，簡便かつ短期の発がん性リスク評価系の確立が望まれる．我々は，トキシコゲノミクス・インフォマティクスプロジェクトの産官学共同研究を通じて，化合物の遺伝毒性，非遺伝毒性肝発がん作用を最長28日間のラット反復投与試験で高精度に予測するトキシコゲノミクス判別モデルを構築した．今回，5種の化学物質 [肝発がん物質：nitrosodiethylamine (DEN)，thioacetamide (TAA)，methapyrilene，非発がん物質：acetaminophen，ethionamide] の肝イニシエーション作用の有無を，phenobarbitalをプロモーターとしたラット肝二段階発がん試験法を用いて検討した．イニシエーション活性の有無は，肝臓の病理組織学的検査，GST-P免疫組織化学染色による陽性細胞巣の計測により判定した．その結果，既知の遺伝毒性肝発がん物質であるDENに加え，文献的に非遺伝毒性肝発がん物質として報告されているTAAにイニシエーション作用が認められた．本試験成績は，トキシコゲノミクス判別モデルにより得られた予測結果と一致し，我々の構築した判別モデルの予測結果の妥当性の裏づけとなるものである．さらに我々は，クロスオミックスアプローチによる発がんメカニズムの解明や新規バイオマーカー探索を目的として，二段階発がんモデルにおいて採取したラットの肝臓及び血漿におけるマイクロRNA発現解析，次世代シーケンサーを用いた肝臓の網羅的DNAメチレーション解析，レクチンアレイを用いた肝臓の糖鎖プロファイル解析を実施した．本発表では，トキシコゲノミクス及び病理組織学的アプローチによる肝発がん物質のイニシエーション活性の検索を中心に，一連の研究成果を総括する．

Journal

Details 詳細情報について

  • CRID
    1390282680522708608
  • NII Article ID
    130005008847
  • DOI
    10.14869/toxpt.39.1.0.p-238.0
  • Text Lang
    ja
  • Data Source
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • Abstract License Flag
    Disallowed

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