<i>p62: Nrf2</i>遺伝子二重欠損マウスの非アルコール性脂肪性肝炎発症における腸管由来のエンドトキシンの関与  [in Japanese] Role of intestinal endotoxin for progression of nonalcoholic steatohepatitis in <i>p62</i> and <i>Nrf2</i>-double knockout mouse  [in Japanese]

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Abstract

【目的】以前より我々は酸化ストレス応答に重要な因子であるNrf2とp62に着目し,報告してきた.Nrf2は酸化ストレスに対する生体防御の中心的役割を果たす転写因子であり,p62は摂食調節機構に関与している.これらの背景から,<i>p62</i>と<i>Nrf2</i>を二重に遺伝子欠損させたマウスを作製したところ,通常食の摂取により非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を自然発症した.NASH患者では,血清中エンドトキシン(LPS)含有量の増加が報告されている.そこで,本研究ではエンドトキシンと肝臓の免疫細胞であるkupffer細胞に焦点をあて,脂肪性肝炎の発症と進展におけるNrf2およびp62の役割を検討した. 【方法】野生型,<i>p62-</i>KO,<i>Nrf2-</i>KO,DKOマウスの肝,腸管を解析した.各系統のマウスにおいてNASH発症前後の糞便中LPS含有量と血清中LPS含有量を測定した.また,糞便中より16sRNAを抽出し,次世代シーケンサーにより腸内細菌叢を測定した. FITCデキストラン経口投与により腸管透過性を評価した.フローサイトメトリーによりKupffer細胞を単離し細胞機能を解析した.【結果】DKOマウスでは,野生型に比べ,糞便中LPS含量が有意に増加しており,腸内細菌叢の解析ではグラム陰性菌である<i>Porphyromonadaceae</i>と<i>Paraprevotellaceae</i>が増加していた.血清中LPS含有量も増加していた.また,FITCデキストランの腸管透過性の亢進が観察された.また,DKOマウスのKupffer細胞は,M1陽性率,炎症性サイトカインの発現レベルが増大していた.【結論】DKOマウスにおいて,過食肥満の病態下における腸内環境変化によるLPS産生増加、血清中LPS含有量の増加はNASHの発症と進展に重要な因子であると考えられる.

Journal

  • Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology

    Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicology 44.1(0), P-284, 2017

    The Japanese Society of Toxicology

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