FBDDによる新規Type 1 1/2型ITK阻害剤の探索

• 直原 彩枝

  塩野義製薬株式会社 創薬化学研究所 フロンティア化学部門

• 山本 喬彦

  塩野義製薬株式会社 創薬化学研究所 創薬先端化学部門

• 安尾 和也

  塩野義製薬株式会社 創薬化学研究所 創薬先端化学部門

• 服部 マキ

  シオノギテクノアドバンスリサーチ株式会社 化合物評価支援 高次評価

• 鹿野 一也

  塩野義製薬株式会社 創薬化学研究所 疼痛神経化学部門

書誌事項

タイトル別名

• Discovery of novel ITK Type-1 1/2 inhibitors using fragment-based drug design

抄録

Interleukin-2 inducible tyrosine kinase（ITK）は、T細胞の活性化やTh1、Th2バランスの調節において重要な役割を担っていることから、阻害剤はアレルギー治療薬となることが期待されている。リード化合物は、activation loopがDFG-in型の状態でアロステリックサイトであるback pocketへ伸長しているType 1 1/2型の阻害剤である。ATP結合サイト以外のポケットを利用する阻害剤は、一般に他キナーゼに対して高い選択性を有するが、ITKの上流で機能するlymphocyte-specific protein kinase（LCK）に対する選択性は不十分であった。そこでFBDDのfragment-linkingの手法を応用し、back pocketに作用する部分構造を保持しながら、その他すべての構造を置き換えることにより、広範なキナーゼ選択性を有した新たなリード化合物の創出に着手することとした。その結果、高いキナーゼ選択性を維持しながら、LCK選択性も改善され、ヒンジ結合部位が小型化された新規リード化合物となるType 1 1/2型ITK阻害剤を得ることができた。

収録刊行物

• MEDCHEM NEWS

  MEDCHEM NEWS 26 (3), 132-137, 2016-08-01

  公益社団法人 日本薬学会

キーワード

• ITK
• Type-1 1/2 inhibitor
• FBDD fragment-linking
• LCK selectivity

詳細情報

• CRID: 1390001206132122112
• NII論文ID: 130006731097
• DOI: 10.14894/medchem.26.3_132
• ISSN: 24328626
• ISSN: 24328618
• 本文言語コード: ja
• データソース種別:
  • JaLC
  • CiNii Articles
• 抄録ライセンスフラグ: 使用不可