前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症に出現するユビキチン陽性封入体のプロテオミクス解析とTDP-43の同定  [in Japanese] Identification of TDP-43 in ubiquitin-positive cytoplasmic inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis  [in Japanese]

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Abstract

アルツハイマー病(AD)をはじめ多くの神経変性疾患では変性部位の細胞内外に異常構造をとった蛋白質の蓄積病変が観察される。その病理構造物は単なる終末産物ではなく、発症機序、病態と深くかかわっていることが示されている。前頭側頭葉変性症は、主に言語機能障害と人格変化を呈し、初老期に発症する認知症の中ではアルツハイマー病に次いで多い。筋萎縮性側索硬化症は、筋肉の萎縮と筋力低下をきたす神経変性疾患である。両疾患には変性部位にユビキチン陽性封入体の出現が知られていたが、その本体は長い間不明であった。我々はAD脳に蓄積するタウ、レビー小体型認知症(DLB)に蓄積するαシヌクレインが界面活性剤に対して高い不溶性を示すこと、またその不溶性を利用して精製されてきたことを考え、FTLD脳から不溶性画分を調製し、電気泳動後、そこに含まれる蛋白質を、正常脳、AD、DLB脳のそれと比較しながら、網羅的に解析した。AD脳からタウが、DLB脳の低分子領域からはαシヌクレインのペプチドが同定されることを確認した上で、FTLD脳の不溶画分に検出される分子を注意深く観察した。その結果、低分子領域において、TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43)のペプチドがFTLD脳で頻度高く検出されることに気がついた。そこで2種類の抗TDP-43抗体を入手して免疫組織染色を行ったところ、どちらの抗体も正常の核染色に加えて、FTLD脳の海馬や大脳皮質のユビキチン陽性封入体や変性神経突起を濃染した。続いて不溶性画分のイムノブロットを行ったところ、FTLD脳では正常とは異なるTDP-43の分解物と思われるバンド、レーン全体にスメア状に染まる反応、見かけ上分子量の大きい45kDaのバンドなどが検出された。45kDaバンドは、脱リン酸化により移動度が変化することから、高リン酸化TDP-43と考えられた。さらに免疫組織化学的解析により筋萎縮性側索硬化症(ALS)の脊髄のskein様封入体やグリア細胞質内封入体、グアム・パーキンソン認知症複合脳の異常構造物などがTDP-43陽性であることが明らかとなった。以上の結果はTDP-43の蓄積が、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、グアム・パーキンソン認知症などの神経変性疾患の共通の変性プロセスであるあることを示唆する。

Journal

  • Abstracts for Annual Meeting of Japanese Proteomics Society

    Abstracts for Annual Meeting of Japanese Proteomics Society 2007(0), 54-54, 2007

    Japanese Proteomics Society (Japan Human Proteome Organisation)

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