低分子オレキシン受容体アゴニストの創製  [in Japanese] Design and Synthesis of Non-peptidic Orexin Receptor Agonists  [in Japanese]

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Author(s)

    • 斉藤 毅 Saitoh Tsuyoshi
    • 筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 International Institute for Integrative Sleep Medicine, University of Tsukuba
    • 長瀬 博 Nagase Hiroshi
    • 筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 International Institute for Integrative Sleep Medicine, University of Tsukuba

Abstract

<p>睡眠覚醒や摂食を制御する因子であるオレキシン系の発見以来、これまで多くのオレキシン受容体アンタゴニストが見出されてきた。一方で、作動活性を有する低分子アゴニストについては、未だ報告はない。われわれは、内因性リガンドであるオレキシンが、ナルコレプシーをはじめとする睡眠疾患や糖尿病、肥満に効果的であることに注目し、オレキシン受容体作動活性を有する化合物の探索研究を行った。スルホンアミド構造を有するHTSヒット化合物を分子基盤とし、独自の分子設計コンセプトを活用した最適化研究を行うことで、オレキシン2受容体選択的アゴニスト<b>YNT-185</b>を世界に先駆けて見出した。<b>YNT-185</b>は<i>in vivo</i>において、オレキシンと同様に顕著な覚醒誘導、維持作用が確認された。また、本化合物はナルコレプシーモデルマウスを用いた投与実験において、劇的にその症状を改善した。</p>

<p>Orexins are a family of neuropeptides that regulate sleep/wakefulness and feeding behavior, acting on two G-protein-coupled receptors, orexin receptors 1 (OX1R) and 2 (OX2R). Genetic and pharmacologic evidence suggests that orexin receptor agonists, especially OX2R agonist, will be useful for mechanistic therapy of the sleep disorder narcolepsy/cataplexy, diabetes, and obesity. While a large number of orexin receptor antagonists have been developed, there was no report of a potent non-peptidic agonist, which showed <i>in vivo</i> efficacy. Motivated by these observations, we initiated an effort to discover and optimize non-peptide orexin receptor agonists. High throughput screening (HTS) of the chemical library at University of Texas Southwestern identified hit sulfonamide compounds and our efforts to optimize the hit compounds to some lead compounds led to a potent OX2R-selective agonist <b>YNT-185</b> (OX2R: EC<sub>50</sub> = 28 nM, OX1R/OX2R= 100). Intracerebroventricular (icv) and interperitoneal (ip) administation of <b>YNT-185</b> · 2HCl in the light phase showed elongation of period alertness in C57BL/6J mice in a dose-dependent manner. Also, the icv and ip injection of the compound attenuated the SOREM (Sleep Onset Rapid Eye Movement) of narcoleptic symptoms in narcolepsy murine model mice.</p>

Journal

  • MEDCHEM NEWS

    MEDCHEM NEWS 26(2), 90-96, 2016

    The Pharmaceutical Society of Japan

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