フィサリンの全合成研究:DEFGH環かご型分子ライブラリーの構築を志向した合成戦略 Synthetic Strategy Toward the Compound Library Having Cage-Shaped DEFGH-rings System as well as Total Synthesis of Physalins

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抄録

<p>背景・目的</p><p>ステロイド誘導体であるフィサリン類には、興味深い生物活性が種々報告されている<sup>1)</sup>。当研究室では、複雑に縮環したかご型DEFGH環部の生物機能を明らかにするため、まず前駆体2からドミノ型環変換反応を含む15工程でDEFGH環部の合成を達成した<sup>2–4)</sup>。さらにBn-DEFGH(3)が中程度のNF-κB転写活性化阻害能を示すこと、physalin B(1)と3が同様の作用機序を有することを見出した<sup>5)</sup>。この結果は、疎水基を有するかご型分子4は、非ステロイド型NF-κB阻害剤のリード化合物となることを示している。我々は、より高活性化合物の創製を目指し、"1の全合成過程で"多様な疎水基を持つ4を合成できる戦略を確立しようと考えた。今回は、1の構造を模倣しつつ、ステロイド構造を避けるよう、疎水基としてAB環部、C環部、BC環部を有する5、6、7を1と共に合成できる方法論の確立を目指した(Figure 1)。</p><p>Figure 1. フィサリンの特徴的なDEFGH環部かご型構造</p><p>研究戦略</p><p>DEFGH環かご型構造は、特に塩基性条件下、不安定であったことから、その前駆体2に対して必要な疎水部位を導入した9からドミノ型環変換反応で、設計した5~7及び1(まとめて8として記載)を合成することを考えた(Scheme 1A)。</p><p>これらを合成するには、14位にB環部もしくはC環部構築の足がかりとなる8位炭素原子を連結する必要があった(Scheme 1B)。そこで、隣接する26位水酸基にジアゾアセチル基を導入し、14位橋頭位C–H結合をダイレクトにC–C結合に変換する分子内C–H挿入反応を計画した。生成物10の14位に導入された2炭素ユニットを足掛かりにジエン11へと導き、A環部エノン12との分子間Diels-Alder反応によって、C環部欠損型13(設計分子5の前駆体)を合成できると考えた。一方、AB環欠損型16、A環欠損型17、さらに1の合成に必要なC環部構築法として、8–9位に二重結合が残る、ジエン15の閉環メタセシス反応(RCM)を計画した。15を得るには、4置換炭素が隣接する立体的に混みいった13位ケトン体14に対し、4炭素ユニットを求核付加する必要がある。これらの手法を確立できれば、16(設計分子6の前駆体)を合成でき、さらに分子間Diels-Alder反応によって、17(設計分子7の前駆体)および天然物の前駆体18の合成も可能と期待した。幾つかの前例の少ない工程を含み、工程数も要する計画ではあるが、生物活性分子創製を目指した全合成研究手法の1つとして、価値ある研究戦略と考えて合成研究に取り組んだ。</p><p>Scheme 1. A)2から8への変換の概要、B)設計分子5~7および1の合成計画</p><p> </p><p>位置選択的分子内C–H挿入反応によるC8–C14位結合構築法の確立</p><p>まず、前駆体2から調製したジアゾアセテート19のC–H挿入反応を検討した。隣接する複数のC–H結合の存在下、14位選択的なC–H挿入反応を達成する必要があった。通常分子内C–H挿入反応ではγ-ラクトン体を優先的に与えるが、19aをMS4A存在下、CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>中、室温で触媒量のRh<sub>2</sub>(OPiv)<sub>4</sub>と処理すると、27位C–H結合へ挿入したδ-ラクトン21aを92%で与えた。このことから、本系では14位</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

<p>Physalins (1), which have a steroidal skeleton, were reported to show various unique biological activities including their inhibitory activity on the transcriptional activation of NF-κB. In order to elucidate biological function of right-side unique structure of physalins, we had first established the strategy towards cage-shaped DEFGH-ring moiety via the domino-type transformation and completed the synthesis of Bn-DEFGH (3). Biological evaluation of natural products and synthetic compounds revealed that 3 showed moderate inhibitory activity on NF-κB activation and shared the same mode of action as 1. These results indicated that DEFGH-ring motif along with a hydrophobic functionality has a potential to serve as a non-steroidal NF-κB inhibitor. Therefore, we envisioned the construction of the cage-shaped molecules library and set compound 5, 6and 7 along with 1 as target molecules to create more potent inhibitors. What we challenge in this synthetic research is the creation of these designed molecules on the way to the synthetic studies towards 1. This time, we successfully established most of their synthetic methodologies listed below.</p><p>Synthetic strategies for these molecules are summarized in Scheme 1. The characteristic DEFGH-ring system 8 would be formed from its precursor 9. Thus, three key transformations to construct C8–C14 bond, AB-rings and C12–C13 bond to convert 2 to 9 (such as 13, 16, 17 and 18) were investigated.</p>

収録刊行物

  • 天然有機化合物討論会講演要旨集

    天然有機化合物討論会講演要旨集 56(0), Oral4, 2018-07-19

    天然有機化合物討論会実行委員会

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