多成分連続反応を利用する抗腫瘍活性テルペンPaesslerin Aの全合成  [in Japanese] Total Synthesis of Antitumor Terpene Paesslerin A Using Multi-component Cascade Reaction  [in Japanese]

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Abstract

<p>【序論】 </p><p>Paesslerin Aは、2001年にParelmoらによって、亜南極に生息する軟珊瑚Alcyonium paessleriより単離・構造決定されたセスキテルぺノイドであり、ヒトの癌細胞に細胞毒性を示すことが報告されている<sup>1</sup><sup>)</sup>。当研究室では、単純な原料から多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を一挙に構築しうる触媒的多成分反応を開発し、paesslerin Aの提出構造(1)の短工程全合成を達成した(Scheme 1)<sup>2</sup><sup>)</sup>。しかしながら、合成品のNMRデータは天然物と一致しなかった。そこで、単離文献に記載されているNMRデータを詳細に解析した結果、paesslerin Aの真の構造は、野副らによってFomitopsis insularisの菌子体より単離・構造決定された7-protoilluden-6-ol(2)<sup>3</sup><sup>)</sup>のアセチル化体(3)に相当するのではないかと推定した。我々は、paesslerin Aの予想構造3を合成することで、その真の構造を明らかにしようと考えた。</p><p>【実験・結果】</p><p>1. 多成分連続反応による基本骨格の構築</p><p>我々はTf<sub>2</sub>NHが環化付加反応ばかりでなく、速度論的シリルエノールエーテルの異性化を触媒的に促進することを見出している<sup>4</sup><sup>)</sup>。そこで、触媒的異性化反応を組み入れた多成分反応の開発を企画し、これを用いて3の骨格構築を検討した。Tf<sub>2</sub>NH存在下、シクロペンテノン4とシロキシジエン5をジクロロメタン中、–40 °Cで反応させたのちに、ワンポットでアクリル酸メチルを加えると、目的の三環性化合物6が得られた(Scheme 2)。これを粗精製後、加水分解したところカルボン酸7が結晶として得られた。7の構造はX線結晶構造解析により確認した。また、10グラム以上のスケールでも再現性良く7を得ることが可能であった。本反応では、ひとつの触媒がDiels–Alder反応とシリルエノールエーテルの異性化、(2+2)環化付加という反応機構の異なる3つの反応を促進している<sup>5</sup><sup>)</sup>。</p><p>2. C–Hアミノ化を利用する不活性C–H結合の官能基化</p><p>得られた7を天然物へ導くにあたり、シクロヘキサン環上の不活性なC–H結合を何らかの方法で官能基化することが大きな課題となった。その際、5員環カルボニル基、6-4員環の核間位ヒドロキシ基、および4員環上のカルボキシル基を足掛かりとした官能基変換を検討した。種々試行錯誤した結果、核間位ヒドロキシ基に導入した配向基を足掛かりにすることで、シクロヘキサン環上のC–H結合を官能基化することに成功した。まず、7に対し、改良Barton試薬であるHOTT<sup>6</sup><sup>)</sup>を作用させてBartonエステルを調製したのち、ラジカル的に脱カルボキシル化を行って化合物8を得た(Scheme 3)。これをビニルトリフラ-ト9に変換し、触媒量のパラジウムを用いてトリフラ-トを還元的に除去してアルケン10を得た。続いて、水素雰囲気下、加圧下でロジウム触媒を用いる接触還元を行うと、convex面から立体選択的にアルケンの還元が進行した。さらに、TBAFを用いてTBS基を除去してアルコール11を合成した。</p><p>得られた11をカルバメート12に変換し、Rh<sub>2</sub>(esp)<sub>2</sub>を用いるC–Hアミノ化<sup>7</sup></p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

<p>Antitumor terpene paesslerin A was isolated in 2001 by Parelmo et al. from the subantarctic soft coral Alcyonium paessleri. In this session, we will present the first total synthesis and structural revision of paesslerin A, featuring: 1) Tf<sub>2</sub>NH-catalyzed multi-component domino reaction, 2) copper-catalyzed C–H insertion reaction using silicon tethered diazo tosylate as a directing group.</p><p>We have developed a Tf<sub>2</sub>NH-catalyzed multi-component domino reaction starting with simple, readily available materials. In this reaction, (4+2) cycloaddition-isomerization of silyl enol ether-(2+2) cycloaddition occurs in a single step to construct 5-6-4 angular tricyclic compound 7 in a highly stereoselective manner. Tf<sub>2</sub>NH acts as a precatalyst to produce a strong Lewis acid, silyl triflic imide, which activates the cycloadditon reactions. After several functional group transformations, synthesis of oxazolidinone 13 was achieved by a catalytic C–H amination reaction. Then, 13 was transformed into aminoalcohol 14. However, it was difficult to transform the amino group of 14 into a keto-carbonyl function under various reaction conditions tested. Next, we tried the transformation via nitro compound 17 using Nef reaction. Although the corresponding ketone 18 was obtained, the chemical yield was still low. So, we decided to focus on a C–H insertion reaction in order to introduce a carbon atom directly into the cyclohexane ring. Marsden reported rhodium-catalyzed C–H insertion reactions using silicon tethered diazo acetates as a directing group. Inspired by Marsden's report, we created a new directing group, silicon tethered diazo tosylate. C–H insertion reaction of diazo tosylate 22 catalyzed by Cu(acac)<sub>2</sub> afforded a 4:1 diastereomixture of 23 in 84% yield. Then, 23was converted into 7-protoilluden-6-ol (2) over 5 steps. After acetylation of 2, we achieved the first total synthesis and structural revision of paesslerin A, whose spectral date were consistent with those of natural product.</p>

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  • Symposium on the Chemistry of Natural Products, symposium papers

    Symposium on the Chemistry of Natural Products, symposium papers 56(0), Poster36, 2014

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