多様性拡大抽出物を利用した新規天然化合物類縁体ライブラリーの創出 Development of Natural Product-like Library by the Use of Diversity-enhanced Natural Extracts

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抄録

<p>天然物化学は,新規な分子骨格と生物活性を有する化合物を生命科学の様々な分野に対して提供するという重要な役割を担っている.特に,創薬科学においては,これまでに数多くの天然由来化合物が医薬品そのものとして,あるいはシード化合物として利用されてきた.このような天然由来化合物の有用性をもたらしている要因はいくつか挙げられるが,最も大きい要因はその高度な構造多様性であると考えられる.しかし,これまできわめて旺盛に探索研究が行われた結果として,新規天然化合物の発見が困難となっているのが現状であり,構造多様性の高い化合物群を提供していくための新たな手法を開発する必要がある.</p><p>一方,近年では多様性指向型合成により,天然由来化合物に匹敵するほどの高い構造多様性を有した化合物ライブラリーが得られるようになった.そこで我々は,構造多様性の高い化合物群を得るための新たな方法論として,多様性指向型合成の考え方と従来の天然由来化合物の探索研究とを組み合わせた多様性拡大抽出物(diversity-enhanced extract) を用いる手法を考案した.<sup>1</sup> すなわち,天然資源の抽出物に対して直接,化合物の分子骨格を変化させるような反応を行うことで,それに含まれる化合物の構造多様性が一層高められた 多様性拡大抽出物が得られる.これをカラムクロマトグラフィ等によって各化合物を単離・精製することで,構造多様性の高い化合物ライブラリーを取得することができる(図1).</p><p>図1 多様性拡大抽出物を利用した本研究のコンセプト</p><p>抽出物に対して直接化学反応を行ったのちに化合物を単離するという手法は,これまでも決して珍しいものではなく,例えば,不安定な化合物を安定な構造へと変換することで単離を容易にする目的で行われた例はいくつか報告されている.<sup>2 </sup>また,天然由来化合物の多様化を目的とする研究として,Imotoらの "Unnatural natural product"<sup>3 </sup>やFurlanらの "Chemically engineered extracts"<sup>4 </sup>などがあり,これらの研究はいずれも興味深いものであるが,官能基変換を起こす反応だけを用いている.一方,抽出物に対して,分子骨格を変換させる反応を用いることで構造多様性の高い化合物群を得ようとするアプローチは,本発表で示す多様性拡大抽出物が初めての例である.</p><p>1.エポキシドの開環反応を利用した生薬ガジュツの多様性拡大抽出物<sup>1</sup></p><p>多様性拡大抽出物を作成するにあたって,その原料としては,入手困難あるいは入手のために煩雑な作業(特殊な培養・栽培など)が必要となるものではなく,できる限り入手が容易な天然資源を用いることにした.そのようなものとして,例えば購入可能な生薬が挙げられる.生薬は,既に多様な構造を有した生物活性物質を含んでいることが知られているものが多い.それらの化合物群から,さらに構造多様性に富んだ新規化合物群を生み出すことで,創薬における有用な化合物ライブラリーを構築できると考えられる.</p><p>そこで,多様性拡大抽出物を作成するのに適切な天然資源として,生薬・ガジュツを選択した.ガジュツの含有</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>

<p>Natural products and their derivatives have been very useful in the search for biologically active compounds and for the development of new drugs because of their structural diversity.However, to retain their usefulness in the future, new approaches to increase the chemical diversity of natural products must be developed.</p><p>Diversity-oriented synthesis has recently emerged as an efficient methodology to construct complex and diverse compounds from simple and similar precursors. Thus, through the combination of natural products chemistry and diversity-oriented synthesis, we propose a new approach, diversity-enhanced extracts, for increasing the diversity of natural product-like compounds.</p><p>Diversity-enhanced extracts are prepared from chemical reactions that remodel molecular scaffolds directly on extracts of natural resources. The subsequent isolation of each compound produced from such reactions affords a diverse natural product-like library. Although there have been several reports on similar methods that chemically convert natural extracts, diversity-enhanced extracts represents an unprecedented approach in terms of applying reactions to form new carbon-carbon bonds and modify molecular skeletons.</p><p>We applied this method of diversification on the medicinal plant, Curcuma zedoaria. Subsequent ring-opening reactions of epoxides were used to modify molecular skeletons. First, methanol extracts of C. zedoaria were oxidized by methyl(trifluoromethyl)dioxirane. In this reaction, several olefins that constituted the extracts were converted into epoxides. Ring-opening reactions of epoxides catalyzed by lanthanum triflate were subsequently performed. Finally, each constituent in the diversity-enhanced extracts of C. zedoaria was isolated to afford compounds 1-7. Although many compounds isolated from C. zedoaria have been reported, 1-7 are all new compounds with some containing new molecular skeletons. Therefore, this method of diversification was efficient for producing chemically-diverse natural products.</p>

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  • 天然有機化合物討論会講演要旨集

    天然有機化合物討論会講演要旨集 56(0), Poster5, 2018-07-19

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