Sekothrixideの全合成

• 寺山 直樹

  工学院大工

• 中曽根 和樹

  工学院大工

• 牛嶋 将大

  工学院大工

• 安井 英子

  工学院大工

• 宮下 正昭

  工学院大工

• 南雲 紳史

  工学院大工

書誌事項

タイトル別名

• The First Total Synthesis of Sekothrixide

抄録

1. 序論 抗がん剤による化学療法で深刻な問題となっている一つに多剤耐性がある。抗がん剤治療を続けていくうちに、多くの抗がん剤が効かなくなるというもので、ABCトランスポーター、アポトーシス抑制、細胞生存シグナルなどと関係するいくつかの機構が知られている。瀬戸らは新規多剤耐性克服活性物質の探索研究を続ける中で、1991年に埼玉県秩父周辺の土壌から採取したSaccharothrixide sp. CF24の発酵培地よりSekothrixideを見出した。¹⁾ この化合物はコルヒチン耐性を獲得したKB細胞（KB-C2）に対して、コルヒチンとともに相乗的な阻害活性（IC₅₀ = 6.5 mg/mL）を示した。その構造は4つのメチル基を有する14員環マクロラクトンと、C13位から分岐した7連続不斉中心を持つ側鎖からなる (Fig. 1)。 最初の論文では二次元構造のみが報告されていたが、第38回の本討論会において2のような立体構造が示された。²⁾ 側鎖部の7連続不斉中心の相対配置は、天然物を化学分解することで得られたC11-C21断片の詳細なNMR解析により決定している。一方、ラクトン環上に関する立体配置の決定方法は、計算化学によるコンフォメーション解析が利用されており曖昧さが残っていた。このような背景のもと、我々はその化学構造と生理活性に興味を持ち、閉環メタセシス反応によるマクロライド構築を基盤とする合成研究を検討してきた(Scheme 1)。その結果、Sekothrixideの初の全合成を達成することができ、また真の立体構造は2ではなく4, 6, 8位の配置が全て逆の構造1であることを見出したのでここに報告する。³⁾ 2. セグメントC1-C10の合成 最初に我々は、瀬戸らが提唱していた構造2を目的物質として合成検討を行った。まずマクロラクトン部に相当するセグメントC1-C10 (14)の合成を進めた(Scheme 2)。既知のアルコール3⁴⁾ をIBX酸化後、光学活性アミドを組み込んだHorner-Emmons反応に付し共役アミド5へ導いた。接触還元により6とした後、そのメチル化反応を試みたところ、収率、選択性、ともに良好な結果で7が得られた。化合物7はLiBH₄による還元に付し、生じた一級水酸基をTBDPS基で保護することでシリルーテル8へ導いた。化合物8のPMB基の脱保護後、ヨウ素/Ph₃Pの条件でヨウ素化し9を得た。これにTHF溶媒中-20℃、イソプロペニルグリニャール試薬4.5当量と、ヨウ化銅を1.5当量用いイソプロペニル基を導入し10を得た。化合物10はTBAF処理によりTBDPS基を脱保護しアルコール11へ変換した。ちなみに、鏡像異性体のent-11は既知物質で、そのNMRは我々が合成したものとよく一致していた。また、ent-11の比旋光度は-26.4 (CHCl₃)であるのに対し、合成した11は+33.9 (CHCl₃)であった。次に、化合物11のIBX酸化を行い、得られたアルデヒド12に対して向山アルドール反応を行った。その結果、カップリングが進行すると同時に、生じた水酸基にシリル基が移り良好な収率で13が得られた。さらに、13をアルカリ加水分解に付しセグメントC1-C10 (14)を合成した。 3. セグメントC11-C21の合成 次に、セグメントC11-C21 (25)の合成を以下のように行った。既知の (View PDFfor the rest of the abstract.)

収録刊行物

• 天然有機化合物討論会講演要旨集

  天然有機化合物討論会講演要旨集 56 (0), Poster60-, 2014

  天然有機化合物討論会実行委員会

詳細情報

• CRID: 1390564237999123840
• NII論文ID: 130007399591
• DOI: 10.24496/tennenyuki.56.0_poster60
• ISSN: 24331856
• 本文言語コード: ja
• データソース種別:
  • JaLC
  • CiNii Articles
• 抄録ライセンスフラグ: 使用不可