骨形成促進作用をもつビスホスホネートMPMBPの開発  [in Japanese] MPMBP, a novel bisphosphonate with an antioxidant side chain, stimulates bone formation through inhibition of NF-κB nuclear translocation  [in Japanese]

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Author(s)

    • 鈴木 恵子 Suzuki Keiko
    • 奥羽大学歯学部 口腔病態解析制御学講座 歯科薬理学分野 Department of Pharmacology, School of Dentistry, Ohu University
    • 長岡 正博 Nagaoka Masahiro
    • 奥羽大学歯学部 口腔病態解析制御学講座 歯科薬理学分野 Department of Pharmacology, School of Dentistry, Ohu University
    • 五十嵐 薫 Igarashi Kaoru
    • 東北大学大学院 歯学研究科 口腔保健発育学講座 口腔障害科学分野 Division of Oral Dysfunction Science, Department of Oral Health and Development Science, Graduate School of Dentistry, Tohoku University
    • 篠田 壽 Shinoda Hisashi
    • 東北大学大学院 歯学研究科 環境歯学研究センター Center for Environmental Dentistry, Graduate School of Dentistry, Tohoku University

Abstract

<p>ビスホスホネート製剤(bisphosphonate(s):BP,BPs)は,P-C-P結合を基本骨格とする骨吸収抑制薬であり,骨吸収が亢進した病態に対して,最も信頼できる治療薬として使用されている.P-C-Pの中心炭素原子に付加される側鎖の違いにより,薬理作用や作用機序などが大きく異なるが,その構造中に窒素原子をもつかどうかで,窒素含有BPs(nitrogen-containing BPs:NBPs)と,窒素非含有BPs(non-NBPs)に大別される.筆者らは,既存のBPsについて構造活性相関を研究する過程で,新規のnon-NBPである[4-(メチルチオ)フェニルチオ]メタンビスホスホネート(MPMBP)が,歯周病原因菌などの菌体成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide:LPS)刺激による炎症メディエーター産生を抑制することを確認した.この抗炎症作用はMPMBPがもつメチルチオフェニルチオ基の抗酸化活性によるものと推測されたため,in vitro,in vivoの両面から骨形成作用について検討した.その結果,1)培養骨芽細胞のアルカリホスファターゼ活性および骨形成関連遺伝子の発現を有意に上昇させ,2)培養頭蓋冠のコラーゲン合成および石灰化を促進し,3)正常ラット・ウサギ上顎歯槽骨への局所投与で骨を新生するなど,既存のBPsでは報告されていない骨形成促進効果を有することを見出した.すなわちMPMBPはBPに共通する骨吸収抑制作用に加えて,抗酸化作用および抗炎症作用に基づく骨形成促進作用を併せ持つ化合物であることから,有効かつ安全なBPとして骨粗鬆症治療に応用できる可能性があると考えられる.さらに局所投与部位の炎症反応を抑制し,新生骨を形成することから,高頻度に細菌感染が起こる口腔内において,骨欠損部での骨の増生や再生に応用することも視野にいれて基礎研究を進めている.</p>

<p>Bisphosphonates (BPs) are chemically characterized by a P-C-P bond with two lateral side chains on the carbon atom, and have been widely used as anti-resorptive agents in various metabolic bone diseases. 4-[(methylthio) phenylthio] methanebisphosphonate (MPMBP) is a novel non-nitrogen-containing BP with an antioxidant side chain that possesses anti-inflammatory properties. Since inflammation is known to be a cause of the pathological bone resorption, we investigated the effects of MPMBP on bone metabolism both in vitro and in vivo. The results showed that: i) MPMBP dose-dependently increased alkaline-phosphatase activity in a culture of osteoblastic MC3T3-E1 cells, ii) MPMBP increased the synthesis of collagen (type-I) in an organ culture of mouse calvaria, iii) local injection of MPMBP to alveolar bone induced prominent increases in both the bone mass and thickness of alveolar bone at the local site of injection in rabbits, iv) MPMBP increased the mRNA expression of alkaline-phosphatase, type-I collagen, osteocalcin, and bone sialoprotein in MC3T3-E1 cells, v) MPMBP inhibited the translocation of NF-κB/p65 to the nuclei in osteoblasts of cultured mouse calvaria. Taken together, these findings suggest that MPMBP is a promising agent to prevent bone loss, or even accelerate new bone formation, through inducing an uncoupling between bone resorption and bone formation, which is preferable to maintain bone mass and quality.</p>

Journal

  • Folia Pharmacologica Japonica

    Folia Pharmacologica Japonica 153(1), 4-10, 2019

    The Japanese Pharmacological Society

Codes

  • NII Article ID (NAID)
    130007555485
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00198335
  • Text Lang
    JPN
  • ISSN
    0015-5691
  • NDL Article ID
    029440307
  • NDL Call No.
    Z19-247
  • Data Source
    NDL  J-STAGE 
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