新規ヒトサイトメガロウイルス感染症予防薬であるレテルモビル(プレバイミス<sup>®</sup>)の薬理作用及び臨床効果  [in Japanese] Pharmacological and clinical effects of letermovir (Prevymis<sup>®</sup>), a novel anti-human cytomegalovirus prophylactic drug  [in Japanese]

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Author(s)

    • 小川 真実 Ogawa Masami
    • MSD株式会社 グローバル研究開発本部 非臨床開発部 Non-clinical Development, Japan Development, MSD K.K.
    • 江戸 淑子 Eto Toshiko
    • MSD株式会社 グローバル研究開発本部 クリニカルリサーチ領域 Clinical Research, Japan Development, MSD K.K.

Abstract

<p>レテルモビルは新規作用機序を有する抗ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)薬である.ウイルスに対する作用様式及び耐性ウイルスのゲノム配列の解析から,本薬の標的がウイルスのDNAターミナーゼ複合体であることが示された.既存のDNAポリメラーゼ阻害薬がウイルスDNAの複製を阻害するのとは異なり,本ターミナーゼ阻害薬はウイルスDNAの切断及びカプシドへの一単位長のゲノムのパッケージングを阻害する.細胞培養系でのHCMVの臨床分離株に対するレテルモビルの50%作用濃度はナノモル濃度であり,低濃度で抗HCMV作用を示す.レテルモビルはHCMVの実験室及び臨床分離株に対してin vitroで抗ウイルス作用を示す以外に,既存の抗HCMV薬に耐性のウイルス株に対しても活性を有する.レテルモビルはHCMVに対して選択性を示す一方で,他のヘルペスウイルス科を含む主要な病原ウイルスに対して活性を示さなかった.異種移植マウス感染モデルでのレテルモビルの50%及び90%有効用量は,それぞれ3及び8 mg/kg/日であった.同種造血幹細胞移植(HSCT)患者でのHCMV感染及びHCMV感染症は,全身状態の悪化や死亡率の増加につながる重篤な疾患である.第Ⅲ相国際共同試験では,同種HSCT患者でのレテルモビルの経口又は静脈内投与により,臨床的に意味のあるHCMV感染の予防効果が確認され,骨髄毒性及び腎毒性を示唆する傾向は認められず,忍容性も良好であった.</p>

<p>Letermovir is an anti-human cytomegalovirus (HCMV) drug with a novel mechanism of action. Virological characterization and sequence analysis of resistant viruses indicate that the viral DNA terminase complex is the target of this compound. Unlike currently marketed anti-HCMV drugs, which act via inhibition of the viral DNA polymerase, the terminase inhibitor interferes with viral DNA cleavage and packaging of monomeric genome units into capsids. Letermovir has potent anti-HCMV activity, with 50% effective concentration of single-digit nanomolar against most clinical HCMV isolates in cell-culture models of infection. Besides its excellent in vitro inhibitory activity against laboratory and clinical HCMV isolates, letermovir exhibits activity against virus strains resistant to the currently approved anti-HCMV drugs. Letermovir is specific for human cytomegalovirus but lacks inhibitory activity against major pathogenic viruses including other <i>Herpesviridae</i>. In a xenograft mouse infection model, the 50% and 90% effective doses of the letermovir were 3 and 8 mg/kg/day, respectively. HCMV infection and disease in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) is a serious disease leading to significant morbidity and mortality. In the Phase 3 trial, the preventive effect of clinically significant HCMV infection by oral or intravenous administration of letermovir in allogeneic HSCT patients was confirmed, and letermovir was well tolerated with no suggestions of myelotoxicity or nephrotoxicity.</p>

Journal

  • Folia Pharmacologica Japonica

    Folia Pharmacologica Japonica 153(4), 192-198, 2019

    The Japanese Pharmacological Society

Codes

  • NII Article ID (NAID)
    130007630635
  • NII NACSIS-CAT ID (NCID)
    AN00198335
  • Text Lang
    JPN
  • ISSN
    0015-5691
  • NDL Article ID
    029628670
  • NDL Call No.
    Z19-247
  • Data Source
    NDL  J-STAGE 
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