Role of Src-family tyrosine kinases in signal transduction at endomembranes 細胞内膜におけるSrc型チロシンキナーゼのシグナル伝達に関する研究

博士論文

研究科: 千葉大学大学院医学薬学府

Src型チロシンキナーゼ(SFKs)は、細胞膜直下でシグナルを伝達する癌源遺伝子である。1)広範囲な組織に発現する4種類のSFKs(c-Src、Lyn、c-Yes、Fyn)の局在や機能の相違、2)細胞膜以外の局在部位であるゴルジ装置や輸送小胞などの内膜における機能などはほとんど未解明である。本研究では、細胞内膜に局在するSFKsのシグナル伝達について研究した。ゴルジ装置におけるLynの直接の基質としてannexin IIを同定した。また、SFKsを活性化させることが知られているH2O2で酸化ストレスを与えると、ゴルジ装置でSFKs依存性のシグナル伝達が生じることを見出した。さらに、H2O2刺激でゴルジ装置のannexin IIがリン酸化され、小胞体に移行することを明らかにした。c-YesとFynも主にゴルジ装置に局在することを見出した。SFKsは増殖シグナルを伝達することが有名だが、増殖刺激はゴルジ装置ではなくc-Srcのみが主に局在する輸送小胞に伝達された。刺激による活性化を比較したところ、増殖刺激ではc-Srcが最も活性化し、H2O2処理ではLynが最も感受性が高いことを明らかにした。以上のように、1)局在する意義が不明だった細胞内膜におけるSFKsもシグナルを伝達していること、2)相違が未解明だったSFKsに関し、局在する小器官によって反応する刺激が異なることを明らかにした。

Src-family tyrosine kinases, known to participate in signaling pathways of a variety of receptors at the plasma membrane, are found in cellular endomembranes such as the Golgi apparatus and endosomes. Recently we showed that Lyn, a member of the Src kinases, accumulates on the Golgi apparatus and then traffics to the plasma membrane. We show here that a majority of endogenous Lyn but not c-Src is accumulated in Golgi-enriched heavy-membrane fractions on a su

修了年:2006

千大院医薬博甲第医薬23号