検索結果 109 件

薄田 健史, 青木 重樹, 早川 芳弘 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P2-211-, 2023

...<p>【背景・目的】特異体質性の薬物過敏症の発症リスクへのヒト白血球抗原(HLA)多型の関与が近年見出されたものの、その陽性的中率が100%とならないことが問題となっている。薬物過敏症の発症環境因子を探索するため、我々はこれまでにHLA-B*57:01多型の遺伝子導入マウス(B*57:01-Tg)を作出し、本マウスが抗HIV薬アバカビル（ABC）による薬物過敏症のモデルマウスとなることを報告した。...

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野田 拓誠, 浦嶋 和也, 田中 早織, 幸田 祐佳, 宮部 貴識, 加藤 隆児 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P2-215-, 2023

...特異体質性肝機能障害の多くは免疫を介しており、薬物またはその反応性代謝物が引き金となることが知られている。BRGはピペラジン環を有しており、代謝過程で反応性代謝物であるイミニウム誘導体が生成する。しかし、BRGやその反応性代謝物が免疫を活性化するかは不明である。...

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塚越 絵里, 中村 亮介, 鹿庭 なほ子, 佐井 君江, 松永 佳世子, 阿部 理一郎, 浅田 秀夫, 斎藤 嘉朗, 花尻（木倉） 瑠璃 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 44 (0), 2-C-P-A2-, 2023

...SJS/TENの発生頻度は稀ではあるが、その特異体質的な発症機序から予測は困難である。我々は、SJS/TENの発症に関連するゲノムバイオマーカーを探索するために、国立医薬品食品衛生研究所を中心とする日本重症副作用研究グループ（JSAR研究グループ）を設立した。...

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加藤 隆児 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 44 (0), 1-C-S05-4-, 2023

...本発症機序は主にAPAPの過剰投与時のものであり、過剰投与が少ない本邦においてはアレルギー反応が関与する特異体質性の機序で起こることが示唆されている。AILIの治療としては、服用8時間以内であればN-アセチルシステインの投与が行われるが、その効果は十分でないことが報告されており、AILIの有効な予測法が求められている。...

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青木 重樹 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), S20-4-, 2023

...</p><p>本発表では、HLA-Tgを用いた薬物毒性研究から最近進めているHLA分子の細胞内挙動の解析まで、特異体質性の免疫毒性発症に至るメカニズムを紹介する。</p>...

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田中 早織, 野田 拓誠, 浦嶋 和也, 幸田 祐佳, 加藤 隆児 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P2-216-, 2023

...一方、我々は薬物あるいはその反応性代謝物が免疫細胞を活性化することで特異体質性の重篤副作用を起こすことを報告している。そこで、trovaまたはその反応性代謝物が免疫細胞を活性化するか検討するために、ヒト肝がん細胞（FLC-4細胞）およびヒト単球性白血病細胞（THP-1細胞）を用い、trovaまたはその反応性代謝物がインフラマソーム反応を活性化させるのかの検討を行った。...

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土井 更良, 安部 賀央里, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 49.1 (0), P-97S-, 2022

...特異体質性のものも多く、動物実験や臨床試験では発見が難しい。そこで、本研究では、市販後の臨床現場におけるDILIの発症に着目し、副作用の自発報告データベースを活用して医薬品の構造情報からDILIの発症リスクを予測する機械学習モデルを構築することを目的とした。...

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塚越 絵里, 中村 亮介, 浅田 秀夫, 斎藤 嘉朗 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 43 (0), 1-C-P-005-, 2022

...<p>【目的】重症薬疹のStevens-Johnson 症候群（SJS）や中毒性表皮壊死融解症（TEN）は、特異体質性の副作用のため発症の予測が困難である。これまでに、SJS/TENの発症とヒト白血球抗原（HLA）との関連が報告されているが、<i>HLA</i>型解析は費用と時間がかかるため、遺伝子診断としてはいまだ臨床応用されていない。...

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斎藤 嘉朗, 荒川 憲昭, 塚越 絵里, 中村 亮介 日本毒性学会学術年会 49.1 (0), S44-6-, 2022

...後者の寄与率が大きい医薬品では、概して非臨床段階での発現予測は難しく、これらは「特異体質性」の副作用と呼ばれる。一般に、非臨床段階での予測には、発現機序に基づく適切な動物モデルや<i>in vitro</i>評価系の構築が重要である。</p><p>　特異体質性の副作用の中でも重症薬疹は、医薬品の被害救済制度において、救済数が最も多く問題となっている。...

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安部 賀央里 日本毒性学会学術年会 49.1 (0), S13-1-, 2022

...特に、特異体質性副作用は発生頻度が稀であり、用量依存性を示さないため、非臨床試験からの毒性予測は極めて困難である。また、臨床的にも治験の症例数では検出することは難しい。そのため、新薬の開発段階において、特異体質性副作用を引き起こす可能性のある候補物質を予測できれば、臨床試験や市販後の安全性評価の効率化につながる。...

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安部 賀央里 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 42 (0), 3-S36-1-, 2021

...特異体質性副作用のインシリコ予測が可能になれば、開発候補物質自体の毒性のみならず、合成段階での不純物やヒト特異的代謝物等の開発段階で生じる多種多様な化学物質の毒性を予測することで、効率的な安全性評価に貢献できる。</p><p>我々は、特異体質性副作用の予測において機械学習と有害事象自発報告データベースに着目した。...

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土井 更良, 安部 賀央里, 頭金 正博 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 42 (0), 3-LBS-2-, 2021

...DILIの中には特異体質性薬物性肝障害（idiosyncratic DILI; iDILI）も多く、医薬品の開発段階において動物試験や臨床試験では発見することが難しい。そこで、DILIを予測する新たなアプローチの開発が求められている。...

DOI 医中誌

塚越 絵里, 中村 亮介, 浅田 秀夫, 斎藤 嘉朗 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 42 (0), 2-P-L-7-, 2021

...<p>【目的】医薬品の副作用の中で特異体質性のものは発症予測が難しく、医薬品の安全対策上重要である。特にStevens-Johnson 症候群（SJS）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、及び薬剤性過敏症症候群等の重症薬疹は、副作用被害救済制度において最上位を占め、予測・予防型の対策が求められている。...

DOI 医中誌

臼井 亨 谷本学校　毒性質問箱 2020 (22), 74-81, 2020-09-26

...特異体質性薬物毒性（idiosyncratic adverse drug reactions: IADRs）は、通常の非臨床安全性試験では検出できず、臨床試験や市販後に顕在化する副作用である。...

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長谷川 洵 谷本学校　毒性質問箱 2020 (22), 68-73, 2020-09-26

...一方で、特異体質性DILIは「アレルギー性特異体質」と「代謝性特異体質」に分類されるが、その多くは詳細な機序が不明であり、また臨床での発現頻度が極めて低いため、動物・細胞を用いた非臨床試験や少数例の患者を対象とした臨床試験での検出難易度が高い。また、発現したDILIの用量反応性や個人差との関連を考察してヒト肝毒性リスクを正しく解釈することが難しい。...

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竹村 晃典 谷本学校　毒性質問箱 2020 (22), 26-31, 2020-09-26

...<br> 　医薬品による毒性は主に中毒性の毒性及び特異体質性の毒性（idiosyncratic drug toxicity: IDT）に分けられる^2）。前者は各薬物の薬理作用に起因し、投与量依存的にその毒性がみられることが多い。そのため投与量を減量することでその発症を回避することが可能であるため、臨床上問題となることは少ない。...

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赤井 翔 谷本学校　毒性質問箱 2020 (22), 82-87, 2020-09-26

...様々な実験結果を基に論文報告がなされているが、時代とともにトレンドは変化しており、反応性代謝物による特異体質性肝障害、グルタチオン転移酵素のアイソザイムであるGSTT1とGSTM1同時欠損の関与、ミトコンドリア毒性やトランスポーター阻害など様々な仮説が提唱されている^3）。...

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藤本 和則 谷本学校　毒性質問箱 2020 (22), 62-67, 2020-09-26

...トログリタゾンに限らず、特異体質性肝毒性を引き起こす薬物の多くが「反応性代謝物生成リスク」もしくは「ミトコンドリア毒性」を有している。これらが特異体質性肝毒性を引き起こしている直接的な証拠はいまだ得られていないが、これらを回避することは特異体質性肝毒性のリスクを軽減すると考えられている。...

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山田 悠士郎, 青木 重樹, 藤森 惣大, 伊藤 晃成 日本毒性学会学術年会 47.1 (0), P-62S-, 2020

...<p>【背景・目的】特異体質薬物毒性の発症リスクとヒト白血球抗原(HLA)多型との関連が多数報告されている。これらの毒性は関連HLA多型による薬物抗原の提示などによって惹起される免疫応答であるが、組織特異的に発症するメカニズムは未だ不明である。...

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青木 重樹, 桑原 佐季, 薄田 健史, 伊藤 晃成 日本毒性学会学術年会 47.1 (0), P-61E-, 2020

...<p>【目的】近年、免疫の関与する特異体質薬物毒性（IDT）の発症リスクとヒト白血球抗原（HLA）多型との関連が多数報告されている。我々はこれまでに、抗HIV薬アバカビルが関与したIDTによる皮疹発症に焦点を当て、キメラ型HLA-B*57:01遺伝子導入マウス（B*57:01-Tg）を用いることで、アバカビルの耳介局所曝露によってIDTが評価可能であることを報告してきた。...

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児玉 進 ファルマシア 56 (1), 70-70, 2020

...特異体質性の薬物性肝障害(idiosyncratic drug-induced liver injury: iDILI)は，発症は稀であるが，時に死に至る可能性のある潜在的に重篤な薬物副作用である．iDILIが発症する過程は複雑で，複数の機構が重複して働き，患者個人の特異的なリスク因子と関連することから，その発症機序に不明な点が多く，正確に発症予測する方法は確立されていない．したがって，発症の機序解明...

DOI 医中誌

横井 毅 日本薬理学雑誌 155 (5), 323-328, 2020

...発症予想が比較的容易であるが，後者の発症機序は未だ不明な点が多く，発症予測も困難である．我々は特異体質性DILIの実験動物モデルを作出し，発症機序を明らかにし，得られたバイオマーカーの情報をin vitro細胞試験系の構築に適用することを目指して研究を行っている．本稿では様々なDILI動物モデルの作出と，発症機序研究の現況を中心に，in vitro細胞試験系の進歩および新規の発症因子について紹介する...

DOI Web Site Web Site ほか2件 参考文献40件

高田 和季, 安部 賀央里, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 47.1 (0), P-96S-, 2020

...<p>【背景・目的】薬物性肝障害（Drug-Induced Liver Injury ; DILI）は臨床でしばしば問題となる副作用で特異体質性のものが多い。特異体質性DILIの場合、動物実験で発見することは難しいため、予測手法を開発することは重要である。そこで、本研究では副作用データベースを活用し、医薬品の化学構造情報の観点から機械学習を用いて、DILI予測法を構築することを目的とした。...

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伊藤 晃成 谷本学校　毒性質問箱 2019 (21), 85-93, 2019-09-08

...一方、特異体質性DILIはメカニズム不明なため非臨床における動物試験での再現は困難で、また発症頻度も極めて低いため人数の限られた通常の臨床試験では検出は困難とされる。開発コストの観点から、非臨床のなるべく早い段階で特異体質性DILIリスクを判定できる方法論の確立が求められている^2）。...

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青木 重樹, 藤森 惣大, 山田 悠士郎, 薄田 健史, 白柳 智弘, 伊藤 晃成 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-42E-, 2019

...<p>【目的】特異体質薬物毒性の発症リスクとヒト白血球抗原（HLA）多型との関連が多数報告されている。我々はHLA-B*57:01遺伝子導入マウス（B*57:01-Tg）を作出し、このマウスモデルを用いて、HLA-B*57:01多型保有者で過敏症発症との関連がある抗HIV薬アバカビルによる免疫応答の再現に成功している。...

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加藤 哲希, Julie A HARNEY, Jessica ROY, Michael D ALEO 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-119-, 2019

...<p>【目的】特異体質性薬物性肝障害（iDILI）は医薬品の販売中止の主な原因の一つである。肝臓の非実質細胞（NPC）にはナチュラルキラーT細胞やクッパー細胞などの免疫細胞が含まれ，iDILIの発症機序にそれら細胞による免疫反応が関与する可能性が考えられている。そこで，肝細胞とNPCの三次元共培養系を用いることで，化合物によるiDILI誘発の検出可能性を検討することとした。...

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槇野 隆太, 長部 誠, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), O-22-, 2019

...<p>【背景・目的】スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)や中毒性表皮壊死融解症(TEN)のような特異体質性副作用では、特定のヒト白血球抗原(HLA)型を介して細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化させる機序が想定されている。...

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片木 淳, 前川 友裕, 藤堂 絵里子, 柳 浩由紀 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-157-, 2019

...カルボキシル基がグルクロン酸抱合を受けて生成するアシルグルクロニドは、不安定なときに反応性が高いアシルグルクロニドを形成し、生体内タンパク質との共有結合を介して特異体質性薬物毒性の一因として懸念されている。以上の背景から、創薬早期にアシルグルクロニドによる毒性リスクの回避を目的とした化合物をスクリーニングすることが求められている。...

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大矢 和幸, 安部 賀央里, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-75S-, 2019

...<p>　特異体質性副作用は発症頻度が低く、発症機序が不明であることが多い。そのため、医薬品開発の段階において副作用との関連性を予測することは困難である。一方で、市販後の副作用データベースを用いることで、医薬品と様々な副作用の関連性を把握することが可能になる。...

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森 光二 谷本学校　毒性質問箱 2018 (20), 19-23, 2018-09-19

...しかしBSOモデルは、ほとんどが短期曝露による評価であり^1-3）、臨床でみられる特異体質性の薬物性肝障害idiosyncratic drug induced liver injury（IDILI）が長期服用によって発症することが多いことを踏まえるとIDILIの発症要因を十分に反映できているとは言い難い。...

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三井 亜希子, 鶴岡 秀一 日本内科学会雑誌 107 (1), 103-109, 2018-01-10

...腎疾患実用化研究事業，2016年）が刊行され，具体的な概念の提唱と障害機序をもとに分類・診断する試みがなされた．薬剤性腎障害は，急激に腎機能が悪化する急性腎障害（acute kidney injury：AKI）だけでなく，慢性的に緩徐に腎機能が悪化する慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）やネフローゼを呈する場合もあり，症状・経過は多彩である．発症機序は，予測可能なものと予測不可能な特異体質...

DOI Web Site Web Site ほか1件 被引用文献1件 参考文献8件

椛島 浩明, 米田 雅裕, 中牟田 博敬, 大曲 紗生, 荒木 公一, 都築 尊, 柏村 晴子, 廣藤 卓雄 日本歯科保存学雑誌 61 (2), 145-152, 2018

<p> 目的 : 抗菌薬アレルギー, 喘息の既往, 糖尿病などの患者に, 特に外科処置を行う際には全身的な配慮が必要である. 今回, 上記患者に漢方薬 (排膿散及湯, 立効散) を応用して外科治療を行い良好な結果を得たので報告する.</p><p> 症例1 : 48歳女性. 上顎左側側切歯歯肉腫脹の繰り返しを主訴に来院. 既往歴 : 抗菌薬アレルギーと小児喘息の既往. 現症 : …

DOI 医中誌

斎藤 嘉朗, 中村 亮介 日本毒性学会学術年会 45.1 (0), W8-4-, 2018

...さらに近年では、薬物性肝障害や重症薬疹等、特異体質性副作用として機序が不明であった重篤副作用に関しても、HLAタイプとの関連が報告されている。これらの知見は、頻度の低いものは医薬品の市販後に蓄積し、頻度の高いものは臨床試験段階で明らかになるものの、重篤な副作用が発現した場合、当該医薬品の開発・販売が中止になる可能性もあり、可能な限り非臨床段階で予見できることが望ましい。...

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山岡 俊和 MEDCHEM NEWS 27 (2), 100-104, 2017-05-01

...<p>反応性代謝物は特異体質性薬物毒性発現の一因と考えられており、リード最適化ステージにおいて、反応性代謝物生成リスクの高い化合物を開発候補選定までに排除することが望ましい。その手段としてグルタチオントラッピング試験が用いられる。これまでにいくつかのトラッピング試薬が開発されてきたが、いずれも偽陽性・偽陰性を生じるため、結果の解釈が困難になる場合がある。...

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藤森 惣大, 宋 彬彬, 薄田 健史, 青木 重樹, 伊藤 晃成 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-32-, 2017

...【背景・目的】<br>近年、ゲノムワイド解析により薬剤性過敏症やSJS/TEN、薬剤性肝障害などの特異体質薬物毒性の発症とヒト白血球抗原(HLA)多型との関連性が、多数報告されている。これら毒性は、関連HLA多型による薬物抗原の提示に起因する免疫応答が原因となるが、組織特異的に発症するメカニズムは未だ不明である。...

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川瀬 篤史, 金藤 彩加, 石橋 真央, 小林 諒裕, 中村 暉, 島田 紘明, 岩城 正宏 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), O-16-, 2017

...【目的】カルボキシ基を含有する薬物による特異体質性肝障害発症の原因として，代謝により生成したアシルグルクロン酸抱合体などの反応性代謝物のタンパク質との共有結合体生成の関与が指摘されている。...

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山脇 緑, 西村 太一, 柘植 江里香, 本山 泰士, 江木 盛時, 溝渕 知司 日本臨床麻酔学会誌 37 (4), 427-432, 2017

...．ロピバカインを用いた腹横筋膜面ブロック併用全身麻酔を施行した術後当日から，肝機能異常と凝固障害を認めた．循環不全やウイルスによる肝障害は否定的で，術中使用薬剤対象のリンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulation test：DLST）でロピバカインが陽性と判定され，薬剤性肝障害が疑われた．ロピバカインでの肝障害の報告は少ないが，アレルギー性や代謝性といった特異体質性...

DOI Web Site 医中誌 参考文献9件

中村 和市 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), GA-, 2017

...抗原性試験にとって悲劇であったのは、基本的に特異体質的素因のある人を想定し薬物アレルギーが誘発されるかを評価するためのものであったのだが、アレルギーに関する理解が十分になされないまま曝露集団全体での予測と捉えられたことであった。簡素化され明らかに陰性の結果となる抗原性試験が続けられていたことは問題と考えた。<br>　1992年に英国Babraham Institute のMarion D....

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池田 敏彦 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), S18-1-, 2017

Drug-induced liver injury (DILI) with idiosyncratic nature has led to the market withdrawal of many drugs in the past. Since animal experiments are not predictive of this type of toxicity, the …

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岡本 秀人, 長部 誠, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-33-, 2017

...近年、特定のヒト白血球抗原 (HLA) のタイプが医薬品による重篤な特異体質性副作用と関連する例が明らかとなっており、分子標的薬であるLapatinibは、HLAクラスⅡに属するHLA-DRB1*07:01を保有する患者に対し、重篤な肝障害の発症リスクが上昇すると報告されている。...

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磯貝 秀夫, 平山 令明 ＣＢＩジャーナル 16 (0), 9-12, 2016-06-30

...抗HIV-1治療薬であるネビラピン(NVP)は特異体質性薬物毒性(IDT)を発現する。このIDT発症はヒト白血球抗原<i>HLA-Ｂ*14:02</i>と強く相関することが知られている。しかし、NVPおよびその代謝産物の内、どの化合物がどのように<i>HLA-Ｂ*14:02</i>と相互作用するかは明らかにされていない。...

DOI Web Site 被引用文献1件 参考文献9件

宮寺 浩子, 大関 健志, 莚田 泰誠, 平山 令明 ＣＢＩジャーナル 16 (0), 5-8, 2016-06-01

カルバマゼピン（CBZ）は広く抗てんかん薬として使われているが、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの重篤な皮膚副作用(cADR)を引き起こす主要な医薬分子としても知られている。東アジアやヨーロッパ人種においては、CBZによって引き起こされるcADRの発症とヒト白血球抗原<i>HLA-A*31:01</i>が強く相関することが知られている。CBZは体内に入り、種々の代謝産物を生…

DOI Web Site 被引用文献1件 参考文献13件

鈴木, 元子, スズキ, モトコ, Motoko, SUZUKI 静岡文化芸術大学研究紀要 = Shizuoka University of Art and Culture bulletin 16 33-42, 2016-03-31

type:P(論文)

機関リポジトリ

桝渕, 泰宏 千葉科学大学紀要 (9) 145-152, 2016-02-28

...特に、特定の患者で発症する特異体質性のDILIは予測が難しいため、早期に検出し、重症化を防ぐためのバイオマーカーが求められている。臨床検査値として長く用いられている血清トランスアミラーゼが、代表的なDILIのバイオマーカーと言えるが、細胞膜傷害を検出するという機序、肝臓特異性、予後の予測性といった様々な面で理想的でない点も多い。...

機関リポジトリ Web Site 医中誌

長部 誠, 頭金 正博, 平山 令明 ＣＢＩジャーナル 16 (0), 1-4, 2016-01-29

...アロプリノールは高尿酸血症および痛風の治療に広く用いられているが、重篤な特異体質性薬物毒性（IDT）を示す医薬分子としても知られている。近年アロプリノールのIDTの発症はHLA-B*58:01保有との相関が高いことが報告されている。アロプリノールは血液中で速やかに代謝され、その大部分がオキシプリノールに変換する。...

DOI Web Site 被引用文献2件 参考文献8件

眞鍋 淳 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), SS-4-, 2016

...薬物相互作用、特異体質性薬物障害等のヒトへの外挿性に影響を与える因子については継続的にプログラムが企画されてきた。...

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横井 毅 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), S12-6-, 2016

...また、我々は様々な薬に起因する特異体質性肝障害モデル動物を作成し、その機序の多くに免疫・炎症因子の関与を報告してきた。ハロタン誘導性肝障害モデル動物では、miR-106bがハロタン投与後1時間程の極めて早い時間に変動し、このmiRNAがStat3の発現に影響し、Th17型免疫応答の活性化を惹起することにより肝障害を増悪させる機序を示した。...

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長谷川 洵, 齊藤 隆太, 木野 一郎, 鳥本 奈緒, 清水 俊敦 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), S6-3-, 2016

...医薬品開発において，ヒトでの副作用リスク把握のために非臨床段階で動物や培養細胞を用いた種々の試験が実施されているが，ヒトでの薬物性肝障害(Drug-Induced Liver Injury, DILI)，特に特異体質性薬物性肝障害（idiosyncratic DILI）を検出することは困難である．その理由としては，患者の疾患や遺伝的背景などの個人差が肝毒性発現に深く関わっている一方で，医薬品研究開発...

DOI

岡本 秀人, 長部 誠, 平沢 真, 頭金 正博 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), P-88-, 2016

...近年、重篤な特異体質性副作用である薬剤性肝障害やスティーブンス・ジョンソン症候群といった免疫系副作用の発症機序にHLAの特定のタイプとの強い関連が明らかになってきている。HLAクラスIと関連が疑われる薬物では、アバカビルを筆頭に広く研究されているが、HLAクラスIIと関連が報告されている薬物では報告は少ない。...

DOI

岡本（内田） 好海, 児玉 進, 中村 亮介, 斎藤 嘉朗 谷本学校　毒性質問箱 2015 (17), 18-23, 2015-09-28

...一方、タイプBの副作用は、本来の薬理作用と関連せず、動物実験で再現できないものが多く、アナフィラキシーなど特異体質性で発症予測が難しい副作用である。発症機構が不明なため、長らく一定の割合で発症しても致し方ないと考えられてきた。しかし、ゲノム薬理学の発展により、その一部ではあるが、発症と関連するゲノムマーカーが同定され、さらにその機序も明らかになるなど、発症回避が可能な事例も出てきた。...

DOI

山田 久陽 薬学雑誌 135 (4), 565-566, 2015-04-01

DOI Web Site PubMed

池田 敏彦 薬学雑誌 135 (4), 567-578, 2015-04-01

  Animal experiments cannot predict the probability of idiosyncratic drug toxicity; consequently, an important goal of the pharmaceutical industry is to develop a new methodology for preventing this …

DOI Web Site Web Site ほか2件 被引用文献1件 参考文献89件

佐地 勉, 中山 智孝, 高月 晋一, 池原 聡, 嶋田 博光, 直井 和之, 佐藤 真理, 松裏 裕行 Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 31 (4), 157-183, 2015

...PAHの薬物療法を行うにあたって，臨床医は小児は成人と異なり様々な特色があることを再認識しなければならない．すなわち，代謝酵素活性（p450など），受容体の濃度（密度）や感受性，器官の機能発達（特に腎臓と肝臓，心筋代謝），体脂肪の容積，蛋白（アルブミン）結合率，血中蛋白濃度，分散容積，薬物動態PKや薬力学PD，一定の年齢だけ反応する臓器（動脈管など），薬理遺伝子的背景，　遺伝子多型などによる個人差，特異体質...

DOI Web Site 医中誌 参考文献169件

横井 毅 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), W4-3-, 2015

...しかし、現状では特異体質性と分類される発症頻度の極めて低いDILIを、非臨床試験で予測することは極めて困難であると考えられている。講演では、我々の研究の現況を紹介する。 (1) DILI発症予測のための動物モデルの作出と発症機序について。我々は特異体質性DILIが知られている臨床薬について、野生型マウスへの投与法を工夫することによって肝障害モデルを作出し、その機序解析を行ってきた。...

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平山 令明 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S14-2-, 2015

...医薬分子が示す特異体質性薬物毒性(IDT: idiosyncratic drug toxicity)は重篤な副作用に繋がるが、動物実験や臨床試験の段階での発見は現状では殆ど困難であり、医薬分子が上市され、実際に多くの患者に使用されてからはじめて発見されることが多い。従って、医薬分子開発の可能な限り早期の段階に、IDTの可能性を把握することが強く求められている。...

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宮内 慎, 竹藤 順子, 西山 義広, 南谷 賢一郎 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S6-6-, 2015

...一方で非臨床毒性試験では予測性が低い副作用の存在や特異体質性毒性の検出など、多くの課題が残されている。臨床への非臨床評価の外挿性の向上を目指し、ヒト肝細胞、iPS細胞などの様々な試験系の開発がおこなわれており、これまでに本学会のシンポジウムにおいても非臨床担当者と臨床担当者間で継続的に議論が行われてきた。...

DOI

出口 二郎, 後藤 志麻, 森脇 さや香, 宮脇 出, 矢吹 昌司, 船橋 斉 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S6-3-, 2015

...薬物性肝障害、特に特異体質性の薬物性肝障害(idiosyncratic drug-induced liver injury, iDILI)に関しては通常実施される非臨床試験項目での検出が困難であり、医薬品開発における深刻な懸念事項の一つである。...

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藤田 朋恵, 熊谷 雄治 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S6-5-, 2015

...DILIは大量の薬物曝露によって生じる中毒性の障害と特異体質性の2つに大別される。中毒性のDILIを生じる代表的薬物としてアセトアミノフェンがよく知られており、リスク群の特定がかなり進んでいる。...

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根岸 透, 重見 稚紗, 荻村 栄一朗, 中川 徹也, 出口 二郎, 矢吹 昌司, 船橋 斉 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), W4-4-, 2015

...薬剤性肝障害（特に特異体質性）の発現機序の一つとして反応性代謝物の生成が考えられており、そのポテンシャル評価としてタンパク質への化合物の共有結合量測定が行われている。我々はこれまでに共有結合量に臨床用量を組み合わせることで肝障害発現のリスク評価が可能であると報告してきた。...

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斎藤 嘉朗, 前川 京子, 齊藤 公亮, 中村 亮介, 熊谷 雄治 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S10-4-, 2015

...さらには特異体質性と言われてきた重篤副作用（肝障害等）についても、ヒト白血球抗原（HLA）タイプを中心に関連が報告されており、その一部は添付文書に反映されている。しかし、これら特定のゲノム情報との関連は、医薬品特異的であることが多く、また症例が集積する臨床試験後期から製造販売後での後向きの探索が中心である。...

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青木 重樹, 向後 晃太郎, 劉 聡, 関根 秀一, 伊藤 晃成 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), P-170-, 2015

...そこで本研究では、特異体質毒性と関連するHLA-B*57:01、およびその多型と特異体質毒性発現とに強い相関が認められるアバカビル、フルクロキサシリンに焦点を当て、マウス体内で機能しうるヒト-マウスキメラ型HLA遺伝子を導入したマウス（キメラ型HLA-Tgマウス）を作出し、in vivoモデルとしての利用可能性について検討した。...

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ファルマシア委員会 ファルマシア 51 (9), 833-834, 2015

...Ag^＋-π相互作用の定量，薬物による特異体質組織傷害にHLA遺伝子型が関連する分子機構，「性欲減退」治療薬，承認となるか？，あなたの研究に使っている培養細胞は大丈夫？，喫煙と健康被害について，改めて考える，スタチン系薬剤の糖尿病関連リスクはクラスエフェクトか？...

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桝渕, 泰宏, MASUBUCHI, Yasuhiro 千葉科学大学紀要 (7) 151-158, 2014-02

P(論文)

機関リポジトリ Web Site 医中誌

横井 毅 日本薬理学雑誌 144 (1), 22-27, 2014

...，最近では1％以下と報告されている．しかし，過去20 年間，副作用や毒性発現に起因する臨床試験の中止は高頻度のままであり，改善されていないのが現状であ る．なかでも薬物性肝障害の発症による中止事例が多い．薬物代謝酵素による反応性代謝物（反応性中間体）の生成反応が注目され，実験動物とヒトとの種差やヒトにおける個人差を定量的に予測評価ができるようになることを目指して研究が行われてきた．しかし，現状では特異体質性...

DOI Web Site Web Site ほか2件 被引用文献1件 参考文献37件

根岸 透, 重見 稚紗, 荻村 栄一郎, 中川 徹也, 出口 二郎, 矢吹 昌司, 船橋 斉 日本毒性学会学術年会 41.1 (0), P-121-, 2014

...これら結果により、共有結合能に複数のin vitro毒性ポテンシャルを加味した総合評価は、特異体質性肝障害の発現ポテンシャルのリスク評価に有用であると考えられた。...

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金子 真, 代田 和彦, 佐々木 誠, 湊 宏一, 藤方 明 日本毒性学会学術年会 41.1 (0), P-123-, 2014

...近年、非臨床試験からの予測が困難な特異体質性の薬物毒性について、その回避を目的とした研究が活発に行われている。無顆粒球症は多くの医薬品で報告されている特異体質性の薬物毒性であり、その頻度は低いものの、致死性を有し、発症時には薬物の使用を中止する必要がある重篤な副作用である。...

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池田 敏彦 谷本学校　毒性質問箱 2013 (15), 20-30, 2013-09-26

...また、肝機能障害を除き、上記の副作用は動物実験では認められず、特異体質性の毒性であると考えられる。また、肝機能障害にしても動物実験で毒性が認められない用量で発現しているのであれば特異体質性であることが強く示唆される。すなわち、臨床的に認められる薬物毒性の大部分は本質性の毒性ではなく、むしろ特異体質性の毒性であることがうかがわれるのである。...

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西矢 剛淑, 藤本 和則, 森 和彦, 神藤 敏正, 矢本 敬, 三分一所 厚司 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), S14-2-, 2012

...予測が困難な特異体質性肝障害(IDILI) では、danger 仮説に従い、ヒト肝細胞での共有結合生成量とヒト肝障害の関連性がレトロスベクティブに解析され、臨床投与量を加味したときに両者が比較的良い相関を示すことが報告されている。現在では、創薬スクリーニングの段階で共有結合試験が広く実施されている。...

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橋本 雅世, 堀江 泰志, 宮脇 出, 高垣 武司, 国松 武史, 夏井 潔, 木村 重紀, 勝又 隆, 船橋 斉 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), P-109-, 2012

...【目的】非臨床試験で予測困難な肝障害やアレルギー反応などの特異体質毒性の原因として、医薬品の代謝過程で生じる反応性代謝物が知られている。また、反応性代謝物と生体内蛋白との反応で生じる活性酸素種による酸化ストレスも、毒性の発現に寄与すると考えられている。...

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眞鍋 淳 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), AL1-, 2012

...一方、1997年にトログリタゾン肝障害に関する緊急安全性情報が出された際には、患者の特異体質要因（病態、薬物代謝異常、抗酸化ストレス機能低下等）に着目し、糖尿病モデル動物やUGT酵素欠損ラット、およびSod2+/-マウスなどで肝障害の再現性を評価したほか、臨床Pharmacogenomics解析結果からトログリタゾン肝障害との関連 が疑われたGST T1/M1遺伝子のノックアウトマウスやグルタチオン...

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横井 毅 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), S9-2-, 2012

...このような肝障害モデルマウスの作製と発症機序解明研究は、臨床における特異体質性薬物性肝障害の回避に繋がる情報を提供できると考えられる。...

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寺西 宗広 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), S9-1-, 2012

...しかし、被験者数の限界もあり、市販後に初めて検出されるような特異体質性薬物毒性（IDT）は、通常の毒性試験では予測が困難で、臨床試験段階で少数例に発現したとしても薬物との関連性を認識するのが困難である。一方で、IDTで警告、販売中止に至るケースが多いため、IDTを回避する方法を見出すことは患者、医療者、当局、製薬企業のいずれにとっても重要であり、試行錯誤的な模索検討が続いている。...

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丹 求, 菅井 象一郎, 永田 健 谷本学校　毒性質問箱 2011 (13), 82-106, 2011-09-15

...</p><p>　トランスアミナーゼは肝障害のマーカー酵素として古くから測定され、特異体質性肝障害のリスク評価においても鋭敏なマーカーの一つとされている。しかしながら、非臨床毒性試験においては血中トランスアミナーゼ活性のみが軽度に上昇し肝機能障害を示唆する病理組織学的変化が認められないことがある。...

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菅井 象一郎, 岩井 久和 谷本学校　毒性質問箱 2010 (12), 135-138, 2010-06-20

...</p><p>① 医薬品の特異体質性臓器障害の想定メカニズムの1つであるミトコンドリア毒性の評価におけるヒト細胞を用いた<i>in vitro</i>実験の有用性</p><p>② ヒトの副作用を予測するうえで有用と考えられる培養細胞を用いる評価系</p><p>③ 培養細胞を用いる実験において検討すべき課題</p>...

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中山 慎太郎, 渥美 亮, 高草 英生, 小林 好真, 栗原 厚, 中井 大介, 永井 陽子, 岡崎 治 日本薬物動態学会年会講演要旨集 25 (0), 31-31, 2010

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横井　 毅 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 29-29, 2010

...一般に特異体質性に分類される毒性は，投与量非依存的に発現し，発現頻度は低く，薬物暴露後の発現までに時間を要し，反 応性代謝物の介在が示唆されるが，多くの場合にはその構造や生成機序を明らかにすることは困難である。また，代謝物を同定・合成・ 投与できた場合でも，代謝物の動態特性が異なるために，毒性評価ができない場合が考えられる。...

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池田 敏彦 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 5-5, 2010

...特異体質性の薬物毒性（Idiosyncratic Drug Toxicity: IDT）は特定の患者層のみに発現し，動物実験では再現できない。予測手段がな く臨床上の発現を回避できないと言われ，重点的な検討が必要とされる。複数の遺伝的素因が関与しているようであり，薬物受容体， 薬物代謝酵素および主要組織適合遺伝子複合体クラスI（MHCクラスI）の遺伝子変異が候補の一つと想定されている。...

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藤本 和則, 岸野 寛之, 大場 智恵子, 矢本 敬, 眞鍋 淳, 三分一所 厚司 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 207-207, 2010

...グルタチオンは求電子性物質の解毒や酸化ストレスの消去に関与するとともに，特異体質性薬物障害（IDT）の原因の1つと考えられる 反応性代謝物の代謝にも重要な役割を担っている。そのため，グルタチオンが枯渇した状態では反応性代謝物による反応が強く発現 されることが予想される。...

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岸田 知行, 田中 智, 小野里 知哉, 本川 佳幸, 笠原 寛子, 村山 文樹, 筒井 将, 相馬 晋司, 黒田 淳二 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 280-280, 2010

...【目的】特異体質性薬剤毒性（IDT）の発症機序は不明であるが，免疫系及び反応性代謝物の関与が示唆されている。Lipopolysaccharide （LPS）により免疫系を賦活化された動物は，IDTモデルとしての有用性が報告されているが，LPSは薬物代謝酵素も制御するため， 反応性代謝物の生成に関してもLPSが何らかの影響を与えている可能性が推察される。...

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臼井 亨, 橋爪 孝典, 矢吹 昌司, 小室 勢津子 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 104-104, 2010

...【背景・目的】特異体質性肝毒性は，ヒトでの発現確率は低いが時に致死的な症状を示す副作用の一つで，薬物の反応性代謝物生成とそ れに続いて起こるタンパクへの共有結合が原因の一つと考えられている。現在，リスク評価のために，タンパクへの共有結合量測定が 実施されているが，その妥当性は明らかではない。...

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横井　 毅 日本薬物動態学会年会講演要旨集 25 (0), 32-32, 2010

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丹 求, 菅井 象一郎, 永田 健 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 16-16, 2010

...特異体質性肝障害による血中トランスアミナーゼ活性の上昇はスタンダードな非臨床毒性試験においてこれを予 測，再現することは困難である。また，非臨床毒性試験において肝機能障害が認められず，臨床試験においては，血中トランスアミナー ゼ活性のみが上昇し，他の肝機能検査に異常がみられない状況にもしばしば遭遇する。...

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菅野 彊 日経ドラッグインフォメーションpremium (143) PE13-15, 2009-09

...副作用の機序別分類における「薬物過敏症」には、初回服薬時から現れる、患者の特異体質による過敏な症状と、2回目以降の服薬時に抗原抗体反応によって生じる薬物アレルギー性副作用の二つがある。　今回から、三つの機序別分類を一つずつ詳説していくが、その最初に「薬物過敏症」を取り上げたのは、副作用のうちで臨床上、最も重要なのが、この薬物過敏症の見極めだからである。...

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山田 弘 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 1206-1206, 2009

...本研究により構築されるヒトiPS細胞を用いた新規in vitro毒性評価系は、これまで毒性試験において課題とされてきた種差の壁の克服あるいはヒトにおける特異体質性副作用発現の予測等を可能とする新手法になるものと期待しており、引いては医薬品の安全性向上、医薬品開発の効率化に貢献できるものと考えている。本講演では、本スーパー特区事業計画の概要について紹介する。...

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小林 雅典, 加藤 杏子, 杉山 明男 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 4057-4057, 2009

...薬剤性肝障害は，動物実験で検出可能な場合と特定の少数患者層で起こる予測困難な特異体質性肝障害に大別されるが，いずれの場合にも薬物代謝による反応性代謝物（Reactive Metabolite: RM）の生成が関与することが示唆されている．...

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松本 一彦 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 1104-1104, 2009

...今後は特異体質患者を見つける努力をしていく必要があろう。...

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菅井 象一郎, 岩井 久和 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 1103-1103, 2009

...以上のような背景を踏まえ、この講演では、初めに医薬品の特異体質性臓器障害の想定メカニズムの一つであるミトコンドリア毒性の評価におけるin vitro実験系の可能性を述べる。また、スフェロイド細胞の様な今後有用と考えられる実験系を検証したい。さらに、特異体質性臓器障害を予測する上で、特にヒトと動物の細胞の違いについて検証したい。...

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寺西 宗広, 真鍋 淳 日本薬理学雑誌 132 (6), 347-350, 2008

...けられ，患者，医療者，当局，製薬企業の関心も高い．特異体質性肝毒性を完全に予測・回避する方法は現時点ではないが，反応性代謝物が関連するとの状況証拠もあり，その生成の可能性の低い候補化合物を選別することで潜在的な特異体質性肝毒性発現の可能性低減を図るという方法が取り入れられてきている．...

DOI Web Site 参考文献13件

二宮 真一, 長塚 伸一郎, 松村 和美, 大西 学, ハインズ ダリナ, 加国 雅和, 立野 知世, 島田 卓, 山添 康 日本トキシコロジー学会学術年会 35 (0), 253-253, 2008

...我々はヒトに特異体質依存性の肝毒性を示すが、げっ歯類には顕著な肝毒性を示さないフルタミドをモデル化合物として用い、種々の生理学的パスウェイにおけるラットとPXBマウスの肝遺伝子発現変動の相関を解析した。...

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原 満良 日本トキシコロジー学会学術年会 35 (0), 56-56, 2008

...<BR> ・ 所属、安全性情報評価にかかる経験<BR> ・ 臨床開発段階での安全性評価体制<BR> ・ 臨床開発段階での問題事例の経験とその際の非臨床部門との連携状況<BR> ・ 臨床段階での非臨床データの活用状況と改善すべき点<BR> ・ 市販後リスクマネジメント・安全性評価における問題事例の経験とその際の非臨床部門との連携状況<BR> ・ 特異体質性臓器障害とヒト試料サンプリングの経験<BR>...

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熊谷 和善, 伊藤 和美, 河井 良太, 伊藤 志保, 社領 聡, 清沢 直樹, 古川 忠司, 矢本 敬, 寺西 宗広, 真鍋 淳 日本トキシコロジー学会学術年会 34 (0), 5010-5010, 2007

...以上より，LPSラットモデルはLPSによる凝固系の亢進に加え，サイトカインの変動を介して薬剤の肝毒性の閾値を下げると推察され，血清サイトカイン濃度測定は本モデルによる特異体質性肝障害の検討に有用と考えられた。...

DOI

伊藤 和美, 熊谷 和善, 新野 訓代, 安藤 洋介, 清沢 直樹, 社領 聡, 古川 忠司, 矢本 敬, 寺西 宗広, 真鍋 淳 日本トキシコロジー学会学術年会 34 (0), 5009-5009, 2007

...【目的】特異体質性肝障害のモデルとして知られているLPSラットモデルにおける肝障害の発症機序を解明することを目的として，LPSラットモデルにranitidine (RA)またはchlorpromazine (CP)を投与して肝障害を惹起，肝臓の網羅的遺伝子発現解析を行った。...

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長谷川 隆一 日本トキシコロジー学会学術年会 34 (0), 435-435, 2007

医薬品の服用が原因と考えられる有害事象のうち、薬理作用に関連した有害影響や非臨床で明らかとなった毒性及び治験で発症した有害事象については予見できる副作用である。一方、市販後に明らかとなる予見できない副作用は、特にそれが重篤な場合は出来る限り迅速で適切な対処が必要であり、可能であれば事前回避が望まれる。これらの副作用は医薬品の服用が適切に行われていた場合でも発生しており、その多くは副作用救済制度の…

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横井　 毅 日本トキシコロジー学会学術年会 34 (0), 531-531, 2007

...薬物の毒性は、非特異体質性(Intrinsic)と特異体質性(Idiosyncratic)に大別され、前者は、個体差が無く、遺伝子多型の影響が無く、投与量依存的に発現し、実験動物で検証可能であり、未変化体が毒性を示す場合もあるが、反応性代謝物の関与が明確になる場合があり、薬物暴露後短時間で発現し、免疫反応は介在しない。...

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清水 伸治, 糸川 健一, 岩崎 優, 小野 知穂, 渥美 亮, 岡崎 治, 須藤 賢一 日本トキシコロジー学会学術年会 34 (0), 5077-5077, 2007

[目的] 薬物が代謝活性化を受けて生成した反応性中間体が生体高分子と共有結合すると,細胞壊死や,ハプテンとなって免疫系を介する障害が生じる場合がある．一方で反応性代謝物による毒性は動物で再現されないことも多い．近年,glutathione(GSH)合成阻害剤であるL-buthionine-(S,R)-sulphoximine …

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吉澤 靖之, 倉持 仁, 仁多 寅彦, 岸 雅人, 見高 恵子, 玉岡 明洋, 古家 正, 宮崎 泰成, 大谷 義夫, 稲瀬 直彦 日本内科学会雑誌 96 (6), 1091-1096, 2007

...薬物有害反応（adverse drug reaction，ADR）は，薬理作用から予測可能なタイプA反応と，予測不能のタイプB反応（idiosyncratic反応，特異体質反応）に分類され，後者に薬剤に対するアレルギー反応が含まれる．薬剤そのものがハプテンとしてキャリア蛋白と直接結合して抗原として作用する機序以外に，代謝産物がキャリア蛋白と結合して抗原として作用する，さらには毒性代謝産物が細胞死などを...

DOI Web Site Web Site ほか2件 被引用文献5件 参考文献27件

山田 久陽, 山口 順一, 飯田 泉, 奥山 茂 日本薬理学雑誌 127 (6), 473-480, 2006

...特異体質性薬物毒性（IDT：Idiosyncratic drug toxicity）は，動物実験や臨床試験では発見されることはほとんどない．IDTは医薬品として上市され，より多くの患者さんに使用されて初めて発現する重篤な副作用であり，肝毒性，心臓毒性，血液・骨髄毒性，アレルギー反応などが報告されており，時として死亡例も見られる．IDTは一般に5,000人から10,000人に1人あるいはそれ以下と発症率...

DOI Web Site 医中誌 被引用文献3件 参考文献46件

池田 敏彦 日本薬理学雑誌 127 (6), 454-459, 2006

...薬物性肝障害には，用量依存的で動物実験でも再現される非特異体質性肝障害と，動物実験では再現できない特異体質性肝障害が知られている．両者とも化学的に反応性の高い代謝物の生成が最初の引き金であると考えられている（一次反応）．これに続いて，大部分は未解明のままであるものの，免疫システムの活性化が原因であると考えられ，非特異体質性肝障害では自然免疫システムが，特異体質性肝障害ではこれに加えてアレルギー反応や...

DOI Web Site 医中誌 被引用文献2件 参考文献64件

池田 敏彦 質量分析 53 (3), 142-145, 2005

Idiosyncratic drug toxicity is a rare, toxic drug reaction found only in the drug-treated patients clinically, and is not reproducible in animal experiments. In many cases, this toxicity is …

DOI Web Site Web Site 被引用文献2件 参考文献16件

滝川 一, 高森 頼雪 日本消化器病学会雑誌 100 (6), 653-658, 2003

...近年, 特異体質による代謝能の変化に基づくと考えられる薬物性肝障害の存在が問題視されている. わが国では1978年に提起された診断基準が存在するのみであるが, 薬物リンパ球刺激試験の偽陰性例や上記のような代謝性の薬物性肝障害が診断できないという問題を抱えている. 今回, 国際コンセンサス会議による診断基準をわが国の現状に合うように改訂した診断基準を提起した....

DOI PubMed 医中誌 被引用文献6件 参考文献17件

盛生 倫夫 ファルマシア 23 (9), 920-923, 1987-09-01

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高橋 日出彦 看護学雑誌 40 (7), 723-723, 1976-07-01

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藤居 留一 自律神経雑誌 12 (6), 25a-26, 1965

DOI 医中誌

笹川 久吾 自律神経雑誌 11 (10), 1-7, 1964

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鈴木 正三, 茂木 一重, 細田 達雄 日本畜産学会報 28 (2), 81-84, 1957

Properties of antigenic substances of human blood groups in goat saliva were studied and the results are as follows.<BR>1) In goat saliva, the antigenic substances of human blood groups, A, B and 0, …

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福島 義一 臨床眼科 3 (1), 40-40, 1949-01-15

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木田 交夫 日本医科大学雑誌 16 (4), 126-130, 1949

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石川 敏英, 石川 幹惠, 山内 豐紀 日本微生物學病理學雜誌 29 (2), 153-160, 1935

...腸ちふすわくちん注射ニヨリ急死セル家兎ノ胸腺ニ就キ病理組織學的檢索ヲナシ, 急死セル家兎ハ所謂特異體質ヲ具有セシモノニ非ザルカヲ論ジ, 且ツ該試獣ノ血液像變化及ビ喰菌作用試験ヲ檢索シ, 所謂特異體質ト是等ノ關係ヲモ説述セントス....

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渡部 猛 大日本耳鼻咽喉科會會報 38 (11), 53-64, 1932

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