検索結果を絞り込む

データ種別

論文 108

本文・本体へのリンク

本文・本体リンクあり 108

〜

検索結果 108 件

  • 1 / 1

  • アトピー性皮膚炎治療薬　デルゴシチニブのプロセス開発

    滝口 大夢, 小野木 照二 ファルマシア 60 (4), 288-292, 2024

    2020年にアトピー性皮膚炎治療薬として我が国で承認されたヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤であるデルゴシチニブの工業的製法を報告する。キラルなスピロジアミン骨格は，適切に設計されたγ-ラクトン基質の分子内S<sub> N </sub>2反応と，それに続くカリウムフタルイミドを用いた選択的γ-ラクトン開環反応，マイルドな脱フタロイル化，β-およびγ-ラクタムのワンポット還元を含む製法によって選択的に…

    DOI

  • 265<sup>th</sup> American Chemical Society National Meeting & Exposition参加報告

    三浦 智也 MEDCHEM NEWS 33 (3), 143-146, 2023-08-01

    265<sup>th</sup> ACS National Meeting & Expositionが、2023年3月26日から5日間にわたって、米国インディアナ州インディアナポリスにて開催された。今回のテーマは“Crossroads of Chemistry”で、2021年ノーベル化学賞受賞者であるマクミラン教授が基調講演の演者として招待された。本学会は非常に多くの化学系専門分野から構成されて…

    DOI

  • 社内毒性試験データベースの構築と利活用

    牟田 恭尭, 堀 浩一郎, 田中 優香, 山田 直人, 正田 俊之 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P3-299-, 2023

    <p>非臨床毒性試験の結果は最終報告書としてまとめられ保存されるが，試験実施により取得したデータや所見に対する考察は社内資産であることから，研究者が自由に参照でき，簡便に利活用できることが望ましい。一方でこのような情報は各研究員に属人化する傾向があり，過去試験の情報を素早く簡便に検索することは容易ではなかった。そこで毒性試験から得られた情報の継承を目的として社内毒性試験データをデータベース化し，…

    DOI

  • JAK阻害薬delgocitinibの創製

    塩﨑 真, 野路 悟, 小西 典子, 谷本 敦男, 仲 裕一 ファルマシア 59 (6), 536-540, 2023

    アトピー性皮膚炎（AD）は，国内患者数51万人以上，医療費に労働生産性の損失を加えた費用が年間3兆円と言われる慢性皮膚疾患である。本疾患は，免疫系異常，皮膚バリア機能異常，瘙痒が協奏的に働くため，三者全てに効果を示す薬剤が求められてきた。本稿では，新規AD外用薬としては国内20年ぶり，また外用JAK阻害薬として世界初となるdelgocitinib軟膏（コレクチム<sup>®</sup>）の創製ヒ…

    DOI 医中誌

  • 創薬科学賞受賞　JAK阻害薬 delgocitinibの創製

    佐藤 元秀 ファルマシア 59 (5), 447-447, 2023

    ...2023年度の創薬科学賞は日本たばこ産業（株）のJAK阻害薬 delgocitinibが受賞した。Delgocitinibは三次元性が高い独創的な構造を有しており，活性，選択性，物性に優れている。アトピー性皮膚炎の3つの病態「免疫・炎症応答」「皮膚バリア機能異常」「掻痒」すべてに対して有効性が期待でき，2020年に世界初の外用JAK阻害薬として本邦で承認された。...

    DOI

  • 細胞外Flux Analyzerを用いたミトコンドリア毒性評価に基づく臨床における臓器毒性リスクの予測

    椿原 伊織, 牟田 恭尭, 大内 啓史, 庄司 昌伸, 池内 悠, 益山 拓 日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P3-276-, 2023

    <p>【背景】 </p><p>臓器毒性の発現機序の一つと知られるミトコンドリア毒性を<i>in vitro</i>で評価する手法として細胞外Flux Analyzerを用いて細胞内酸素消費率（OCR）及び細胞外酸性化速度（ECAR）への影響を調べる評価法が挙げられるが，OCR及びECARの変化の程度から臨床における臓器毒性発現リスクを推測することは容易ではない。そこで本研究では，ミトコンドリア毒…

    DOI

  • 低分子Kinase 創薬の進展と今後の展望　～初の低分子Kinase阻害薬の承認から20年が経って～

    飯尾 清誠 MEDCHEM NEWS 32 (4), 212-216, 2022-11-01

    ImatinibのFDA承認から20年が経過し、これまで75品目もの低分子Kinase阻害薬がFDAに承認された。Kinase創薬初期の最大の課題はkinase選択性の確保であった。Imatinibは選択性が高く、標的kinaseの不活性型構造に結合していたことから、不活性型構造に作用する阻害薬探索が活発化した。これに共有結合型阻害薬のアプローチが加わり、高い選択性を有する阻害薬が創製され、初期…

    DOI

  • HIF-Prolyl Hydroxylase阻害薬 Enarodustat（エナロイ<sup>®</sup>）の創製

    生越 洋介, 松井 拓也, 三谷 育生, 横田 正宏, 阿部 博行 MEDCHEM NEWS 32 (2), 81-86, 2022-05-01

    先駆的HIF-prolyl hydroxylase（PH）阻害薬であるFG-2216が臨床試験において造血作用を示したことを機に、経口投与可能なHIF-PH阻害薬が腎性貧血の新たな治療オプションとして期待されてきた。筆者らは、HIF-PH阻害薬のファーマコフォアを基に最適なリード化合物を追求し、強力な阻害活性を示す縮合複素環化合物を見出した。脂溶性と膜透過性を指標に細胞での活性向上を目指してリー…

    DOI

  • 高フルクトース食摂取ラットの明暗周期における血液生化学的検査値への影響

    鈴木 優典, 近藤 千真, 豊田 薫, 小林 章男, 高橋 統一, 正田 俊之, 榊原 啓之 日本毒性学会学術年会 49.1 (0), O-41-, 2022

    <p>【緒言】</p><p>清涼飲料水等に豊富に含まれるフルクトースは，メタボリックシンドロームの重要なリスクファクターの一つとして知られており，近年ではその生体に与える影響ならびに毒性について，多くの報告がされている。今回我々は，採血時の照明環境が，高フルクトース食を与えたラットの血液生化学的検査値に及ぼす影響について，経日的に検討を行ったので報告する。</p><p>【方法】</p><p>明期…

    DOI

  • KNIMEを用いた外製SEND数値データのQC自動化フローの構築

    牟田 恭尭, 小野 幹, 山田 直人, 益崎 泰宏, 正田 俊之 日本毒性学会学術年会 49.1 (0), P-264-, 2022

    <p>米国で臨床試験を実施する際には，毒性試験の一部について，SENDに準拠した電子データをFDAに提出することが義務化されている。SENDデータはFDAにおいて試験評価に用いられるため，各製薬企業は試験結果とSENDデータの整合性を確認せねばならない（Quality check：QC）。しかしながら，SENDのデータ数は膨大であり（ラット1か月試験の場合約100万件），一部データを抜粋し部分Q…

    DOI

  • Janus Kinase（JAK）阻害薬 delgocitinib（JTE-052）の創製

    野路 悟, 原 義典, 三浦 智也, 山中 浩, 塩﨑 真 MEDCHEM NEWS 31 (2), 68-74, 2021-05-01

    アトピー性皮膚炎は、かゆみを伴う紅斑に象徴される皮膚疾患であり、国内で45万人以上がこの病に苦しむといわれる。治療の第一段階は既存抗炎症薬による炎症鎮静化であるが、皮膚菲薄化等の副作用が報告され、このような副作用のない薬剤の登場が望まれている。Janus kinase（JAK）はサイトカイン産生シグナル上流に存在するリン酸化酵素であり、その阻害薬は自己免疫疾患の新たな治療オプションとして注目を集…

    DOI 医中誌

  • 抗体医薬の低分子創薬（PD-L1阻害薬）

    宮崎 将, 判谷 吉嗣, 川下 誠司 MEDCHEM NEWS 31 (1), 30-35, 2021-02-01

    <p>免疫チェックポイントの受容体（PD-1）またはリガンド（PD-L1）を抗体でブロックすることが有効な治療法であることは複数のがん種に対して証明されており、このがん免疫療法の成功はがん治療にパラダイムシフトをもたらした。抗体で薬効が担保された標的分子を、安価で経口投与可能な低分子薬で阻害することを目指した創薬活動は、ハードルは高いもののその意義は大きい。抗体とは異なる作用機序で抗体と同様の薬…

    DOI 医中誌

  • 低分子創薬の新展開特集にあたって

    大川 滋紀 MEDCHEM NEWS 31 (1), 17-19, 2021-02-01

    <p>近年創薬の世界では、抗体医薬を筆頭に核酸医薬や遺伝子治療に至るまでモダリティーの多様化が進んでいる。これはそれぞれのプラットフォーム技術の飛躍的な進歩と治療ニーズの高度化によると考えられる。そのような中で低分子医薬は未だ治療薬の主役として使われており、各社の開発パイプラインを見ても低分子が大きな割合を占めている。このような状況下で、さらに低分子創薬の世界を大きく広げることが期待される技術が…

    DOI

  • SEND数値データのKNIMEによるQC自動化ツールの構築

    牟田 恭尭, 有吉 賢悟, 倉持 慶佑, 小野 幹, 山田 直人, 益崎 泰宏, 正田 俊之 日本毒性学会学術年会 48.1 (0), P-198-, 2021

    <p>FDAへ提出するSENDデータについて，各製薬企業は試験結果とSENDデータの整合性を確認する必要がある（Quality check：QC）。しかし，SENDデータのデータ数は膨大であり（ラット1か月試験の場合約数十万件），相当な時間を要することが課題であった。そこでオープンソースプラットフォームであるKNIMEを利用して，SENDデータのQC業務を自動化することを検討した。KNIMEは，…

    DOI

  • 薬物と胆汁ミセルの相互作用が原因となる食事の負の影響の定量的予測

    秋山 寛享 日本臨床薬理学会学術総会抄録集 42 (0), 1-S18-2-, 2021

    <p>食事は消化管内の様々な生理条件を変化させる。このうち小腸内の胆汁ミセルの濃度は食後に増加し，薬物と結合することで経口吸収性を変化させることが知られている。興味深いことに，胆汁ミセル結合は薬物の経口吸収を増加させる（正の影響）こともあれば，減少させる（負の影響）こともある。胆汁ミセル結合が薬物によって異なる吸収性の変化をもたらす理由は，薬物吸収の律速段階に基づいて理論的に考察されている[1]…

    DOI

  • 関節リウマチにおけるゲノム解析・横断的オミクス解析と個別化医療

    小沼 貴裕, 岡田 随象 臨床リウマチ 33 (4), 345-353, 2021

    <p>　近年のヒトゲノム研究の大規模化と遺伝統計学的手法の発展により，関節リウマチのゲノム解析は多くの進展が見られる．関節リウマチのゲノムワイド関連解析（GWAS）により100を超える遺伝子座が関節リウマチのリスクに有意に関連することがこれまでに報告されている．一方で，GWASにより同定される疾患感受性SNPのほとんどは非コード領域に存在するため，生物学的意義の解釈が困難である場合が多い．我々の…

    DOI

  • 創薬科学賞受賞　MEK阻害薬トラメチニブの創製

    橋本 宏正 ファルマシア 55 (4), 355-355, 2019

    ...「MEK阻害薬トラメチニブの創製」に対して，2019年度日本薬学会創薬科学賞が授与された．本業績は，新たな抗がん剤を創製したいという強い意志の下，独自のフェノタイプ評価系の構築，創薬化学による化合物最適化，ケミカルバイオロジー手法を用いた標的分子の同定が結びついて成し遂げられた成果であり，受賞者である日本たばこ産業株式会社（JT）医薬総合研究所の阿部博行，菊池慎一，吉田孝行，山口尚之の各氏，京都府立医科大学教授...

    DOI

  • MEK阻害薬トラメチニブの創製

    阿部 博行, 菊池 慎一, 吉田 孝行, 山口 尚之, 酒井 敏行 ファルマシア 55 (6), 553-557, 2019

    トラメチニブは抗がん剤として世界で初めて承認されたMEK阻害薬である。しかし，我々は始めからMEK阻害薬の開発を目指したわけではない。細胞周期抑制因子p15<sup>INK4b</sup>の発現を上昇させる化合物探索のために開発したフェノタイプスクリーニングによってリード化合物を見出し，がん細胞増阻害活性を指標に医薬品として構造最適化することによってトラメチニブ創製に至った。後に，その標的分子は…

    DOI 医中誌

  • SENDデータ利活用を志向した可視化ツール「Spotfire SEND Viewer」の開発とSEND可視化コミュニティ活動について

    堀 浩一郎 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), P-252-, 2019

    <p>　FDAへのIND及びNDAにおけるSENDデータ提出の義務化は，2017年12月17日以降に開始された単回投与毒性試験及び反復投与毒性試験に適用されている。そのため，SENDデータの作成は全ての製薬企業に課された義務となった。その対応のための労力は企業にとって一定の負担となるものの，SENDデータは統一されたフォーマットでかつ特定の毒性試験システムに依存しないデータ仕様となることから，そ…

    DOI

  • 実験動物の血液生化学的検査 －溶血の影響及びアイソザイム検査における種差－

    鈴木 優典 日本毒性学会学術年会 46.1 (0), W6-3-, 2019

    <p>　本発表では実験動物の血液生化学的検査における種差を取り上げ，溶血が測定結果に及ぼす影響とアイソザイム検査における種差について概説する。</p><p>　血液生化学的検査において，溶血が測定結果に影響を及ぼす事は広く知られており，乳酸脱水素酵素（LDH）活性や総ビリルビン濃度等は正誤差を受ける。前者は血球からの測定対象物質の逸脱であり，後者は測定対象物質とヘモグロビンの極大吸収波長が近似して…

    DOI

  • MEK阻害薬トラメチニブの創製

    阿部 博行, 飯田 哲也, 三浦 智也, 菊池 慎一, 河崎 久 MEDCHEM NEWS 28 (2), 71-76, 2018-05-01

    <p>トラメチニブは、非常に高活性・高選択的かつ経口投与可能なMEK1とMEK2のアロステリック阻害薬である。2006年にJTよりGSK社に導出後、2013年にfirst-in-classのMEK阻害薬として米国で承認され、2016年に日本でも承認された。本薬剤の創薬研究については、本誌Vol.27 …

    DOI

  • DGAT1阻害薬の薬理作用による血漿中の小腸由来トランスアミナーゼ活性の増加

    横山 英明, 小林 章男, 近藤 千真, 大信田 慎一, 高橋 統一, 益山 拓, 正田 俊之, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 45.1 (0), P-132-, 2018

    <p>　Acyl CoA: diacylglycerol transferase（DGAT1）は，小腸上皮細胞において遊離脂肪酸とジアシルグリセロールからトリグリセリド（TG）を再合成する酵素である。DGAT1阻害薬であるJTT-553は，薬理作用（小腸上皮細胞におけるTG再合成の阻害）により，食後の血中脂質の増加を抑制する。JTT-553をラット及びサルに1ヵ月間反復経口投与したところ，血漿中…

    DOI

  • 世界初のリン再吸収選択的阻害剤の開発

    水谷 憲二 ファルマシア 54 (11), 1080-1080, 2018

    リンは細胞膜や核酸などに含まれる必須のミネラルであり，その恒常性は精密にコントロールされている．しかしながら，慢性腎臓病患者では，病態の進行とともにリンの排出ができなくなり，血液中リン濃度の高い状態が継続する(高リン血症)．高リン血症では，リン濃度を正常に保とうとするメカニズムが働き，二次性副甲状腺機能亢進症を発症する．その結果，骨折リスクが上昇するとともに，異所石灰化を引き起こす．これまで，高…

    DOI

  • 種差及びヒトへの外挿性を踏まえた将来の毒性試験～疾患モデル動物を用いた安全性評価について～

    高橋 統一 日本毒性学会学術年会 45.1 (0), S4-2-, 2018

    <p>非臨床毒性試験に用いられる正常実験動物と，実際に薬剤を服用するヒトでの薬剤（化学物質）への反応性の違いは数多く報告され，このような違いが生じる大きな要因として薬剤を服用するヒトの個体差（人種・性別・年齢・生活環境・生活習慣・疾患の有無など）が報告されている。これらのヒトにおける個体差のうち，非臨床毒性試験で評価・対応可能な要素として生活習慣（疾患の素因）や病態（化学物質誘発あるいは自然発症…

    DOI

  • Zucker fatty/leanラットにおけるウェスタンダイエットによる非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)様病態の誘発

    宇野 絹子, 美谷島 克宏, 太田 毅, 鳥庭 靖文, 斉藤 友幸, 張 舜恵, 白井 雄大, 小川 秀治, 渡邊 厚, 煙山 紀子, 中江 大 日本毒性学会学術年会 45.1 (0), P-2-, 2018

    <p>【目的】本研究は、インスリン抵抗性肥満病態のモデル動物であるZucker fatty（ZF）ラットと、その対照動物であるZucker lean（ZL）ラットにおいて、ウェスタンダイエット（WD）の投与がそれらの肝に及ぼす影響について、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）との類似性の観点から検討した。</p><p>【材料及び方法】実験は、各群5匹の7週齢雄性ZFおよびZLラットに、高ショ糖・…

    DOI

  • フルクトース食がSDラットに与える影響 — 一般毒性学的観点からの経時的プロファイリング —

    領家 克典, 豊田 薫, 鈴木 優典, 高橋 明美, 高橋 統一, 益山 拓 日本毒性学会学術年会 45.1 (0), P-240-, 2018

    <p>【背景】フルクトースは清涼飲料水や菓子に甘味料として多く含まれているが，高脂血症や高尿酸血症のリスクファクターとしても知られており，その過剰な使用は社会問題となっている。フルクトース摂取による非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）モデル動物などの医薬品開発研究への応用も期待されているが，長期間のフルクトース摂取が全身諸臓器に与える影響を一般毒性学的観点から調べた報告は少ない。そこで，炭水化…

    DOI

  • MEK阻害薬Trametinib（MEKINIST<sup>®</sup>）の創製

    阿部 博行, 山口 尚之, 飯田 哲也, 菊池 慎一, 河崎 久 MEDCHEM NEWS 27 (3), 129-134, 2017-08-01

    <p>　Trametinibは、非常に高活性・高選択的かつ経口投与可能なMEK1、MEK2のアロステリック阻害薬である。Trametinibは2006年にJTよりGSK社に導出され、2013年にfirst-in-classのMEK阻害薬としてFDAの承認を得て上市された（2016年に本邦でも承認、現在はNovartis社が販売）。しかし、trametinibはMEKの阻害活性を追いかけて見出され…

    DOI

  • 新規RORγアンタゴニストの創製

    平田 和之, 古徳 将之, 平島 新太郎, 野口 正人, 塩﨑 真 MEDCHEM NEWS 27 (3), 160-167, 2017-08-01

    <p>Th17細胞と呼ばれるヘルパーT細胞は、近年見出された第3のT細胞サブセットであり、さまざまな自己免疫疾患において中心的な役割を果たしていることがわかってきた。核内受容体RORγは、このTh17細胞の分化・活性化機構に深く関与していることが示唆されており、有望な創薬ターゲットとして注目を集めている。筆者らは新規RORγアンタゴニストの創製を目指し、HTSにより見出された化合物<b>1</b…

    DOI

  • 製薬企業のSEND対応事例－作製フロー及び照合体制の構築－

    益崎 泰宏, 二関 拓也, 横山 英明, 大信田 慎一, 石田 富男, 剣持 佑介, 松尾 祐志, 真下 祐輔, 高橋 統一, 松井 拓也, 柿本 恒知, 正田 俊之, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-89-, 2017

    2016年12月17日以降に開始した非臨床試験をFDAへのNDAに使用する場合，試験情報及び試験結果をCDISC標準の1つであるSEND (Standard for Exchange of Nonclinical Data)形式に変換した電子データを従来の提出物に加えて提出することが義務付けられた。INDについては2017年12月17日以降に開始した非臨床試験が対象となり，FDAへ申請を行う製薬…

    DOI

  • 2型糖尿病モデルSpontaneously Diabetic Torii-Lepr<sup>fa</sup>（SDT fatty）ラットを用いたシンバスタチンの肝障害ポテンシャルリスク評価

    高橋 統一, 大信田 慎一, 鈴木 優典, 山田 直人, 近藤 千真, 豊田 薫, 合田 圭佑, 領家 克典, 石井 千鶴, 小林 章男, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 保田 倫子, 下位 香代子 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-163-, 2017

    【緒言】スタチン系の脂質低下薬は2型糖尿病患者の高脂血症治療や心血管イベント予防に汎用され，臨床で軽度かつ一時的な肝機能パラメータ上昇を招くことがある。しかし，重度の肝障害に至るケースは稀と報告されている。一方，2型糖尿病患者ではグルタチオン（GSH）の合成・代謝酵素発現レベルの低下によるGSHレベル低下が報告されており，GSH代謝を受ける薬剤では，生体のGSHレベル低下が肝障害ポテンシャルリス…

    DOI

  • 製薬企業のSEND対応事例　- プロジェクト立ち上げからSENDデータの有効活用まで -

    正田 俊之, 二関 拓也, 横山 英明, 大信田 慎一, 石田 富男, 剣持 佑介, 松尾 祐志, 真下 祐輔, 高橋 統一, 松井 拓也, 柿本 恒知, 益崎 泰宏, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-90-, 2017

    2016年12月17日以降に開始した非臨床試験をFDAへのNDAに使用する場合，試験情報及び試験結果をCDISC標準の1つであるSEND (Standard for Exchange of Nonclinical Data) 形式に変換した電子データを従来の提出物に加えて提出することが義務付けられた。INDについては2017年12月17日以降に開始した非臨床試験が対象となり，FDAへ申請を行う製…

    DOI

  • SDT fattyラットにおける12週間の0.3％食塩負荷が2型糖尿病様病態進展に及ぼす影響

    張 舜恵, 美谷島 克宏, 太田 毅, 篠原 雅巳, 新里 珠美, 宇野 絹子, 煙山 紀子, 中江 大 日本毒性学会学術年会 44.1 (0), P-61-, 2017

    【背景】近年、2型糖尿病をはじめ、肥満や高血圧を伴うメタボリックシンドロームの患者数の増加が世界規模で問題になっている。同様に、食塩の過剰摂取も問題視されており、高血圧やそれに伴う腎臓病、肝硬変など様々な疾患の発症に関わるとの報告もある。本研究では、肥満を伴う自然発症2型糖尿病モデルであるSDT …

    DOI

  • 脂質メタボロミクスを用いたタモキシフェンによる脂肪肝及びリン脂質症の血漿中バイオマーカー探索

    齊藤 公亮, 合田 圭佑, 山田 直人, 小林 章男, 高橋 統一, 松井 拓也, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 前川 京子, 斎藤 嘉朗 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), P-40-, 2016

    臨床において乳癌治療薬として広く用いられている非ステロイド性の抗エストロゲン薬タモキシフェンは、臨床及び非臨床試験で脂肪肝あるいはリン脂質症を引き起こすことが知られている。また、非臨床における脂肪肝は、臨床で肝障害として検出されるケースも散見され、非臨床におけるリン脂質症は開発中止となっている。そこで我々は、タモキシフェンを投与したラットの血漿を用いた脂質メタボロミクスを行い、バイオマーカー探索…

    DOI

  • 脂質メタボロミクスを用いたタモキシフェンによる脂肪肝及びリン脂質症のメカニズム解析

    合田 圭佑, 山田 直人, 小林 章男, 高橋 統一, 松井 拓也, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 齊藤 公亮, 前川 京子, 齋藤 嘉朗 日本毒性学会学術年会 43.1 (0), P-39-, 2016

    【緒言】非ステロイド性の抗エストロゲン薬であるタモキシフェンは，臨床において乳癌治療薬として広く用いられている。タモキシフェンは臨床及び非臨床試験で脂肪肝あるいはリン脂質症を引き起こすことが知られているが，これらの発生機序に関しては，一定の見解は得られていない。また，非臨床における脂肪肝は，臨床で肝障害として検出されるケースも散見され，薬剤性脂肪肝及びリン脂質症に関するメカニズム解析は，医薬品開…

    DOI

  • JTの創薬研究戦略

    大川 滋紀 MEDCHEM NEWS 25 (1), 2-5, 2015-02-01

    ...<p>JTの医薬事業は1987年に始められたが、実際の研究開発活動は2014年で21年目を迎えた医薬総合研究所の設立をもって本格化した。幸い、先人の尽力と良きビジネスパートナーとの協業などが相まって、2012年、2013年と続けて2品目のグローバル市場向け新薬を上市することができた。HIV感染症治療薬Stribild、メラノーマ治療薬Mekinistの2つである。...

    DOI

  • 臨床副作用の予測における非臨床からのアプローチ：endogenous metabolite解析によるアセトアミノフェン誘発性肝機能障害の評価法

    近藤 千真, 豊田 薫, 山田 直人, 鈴木 優典, 高橋 統一, 小林 章男, 公納 秀幸, 正田 俊之, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 42.1 (0), S2-4-, 2015

    臨床における薬剤誘発性肝障害（DILI）は、患者のみならず医薬品開発メーカーにとっても大きなインパクトを与え得る副作用である。通常、非臨床試験は遺伝的に均一な実験動物を用い、均一な試験条件下で実施するため、遺伝的にも生活環境の面でも多種多様であるヒトにおけるDILIを正確に予測することは容易ではない。今回，我々は栄養状態を修飾したモデル動物として制限給餌ラット及び病態モデル動物として非肥満2型糖…

    DOI

  • 新規高リン血症治療薬クエン酸第二鉄水和物（リオナ<sup>® </sup>錠 250 mg）の薬理学的特性と臨床試験成績

    宮崎 章, 松尾 明, 飯田 聡夫, 西野 範昭, 前田 和男, 松本 裕, 大類 諭 日本薬理学雑誌 144 (6), 294-304, 2014

    クエン酸第二鉄水和物（リオナ<sup>®</sup> 錠250 mg）はカルシウム（Ca）非含有リン（P）吸着薬として，透析導入前の保存期を含めた慢性腎臓病（CKD）患者の高P 血症の改善を適応とし，世界に先駆け本邦で承認された新規P 吸着薬である．正常ラットにおいて，クエン酸第二鉄水和物は糞中P 排泄量を増加させ，P 吸収量を減少させた．慢性腎不全ラットにおいては，血清P 濃度，Ca×P …

    DOI Web Site Web Site ほか2件 被引用文献3件 参考文献23件

  • クラウドソーシングを活用した創薬研究

    野本 裕也 ファルマシア 50 (10), 1024-1024, 2014

    クラウドソーシングは群衆（crowd）と人材資源利用（sourcing）を組み合わせた造語であり，アウトソーシング（専門性の高い業務委託）に比べて，よりオープンに不特定多数の人間の協力を募り，比較的安価にプロジェクトを遂行する手法とされ，現在，様々な分野で応用されている．<br>なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.<br>1) Lin D. <i>et …

    DOI 医中誌

  • 製薬企業における化合物ライブラリー戦略

    堀 浩一郎 ファルマシア 50 (12), 1258-1258, 2014

    製薬企業にとって化合物ライブラリー（以下，ライブラリー）は貴重な化合物ソースであり，リード化合物探索における生命線といえる．したがって，「製薬企業がどのような骨格シリーズをどの程度の規模で保有しているのか？」などのライブラリーに関する情報は，一般的には非公開である．<br>なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.<br>1) Kogei T. <i>et …

    DOI 医中誌

  • グリコールエーテルジアミン四酢酸（EGTA）の1ヵ月反復投与によるカルシウム欠乏がラットに及ぼす影響

    合田 圭佑, 美谷島 克宏, 谷合 枝里子, 小林 章男, 高橋 統一, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 41.1 (0), P-138-, 2014

    【緒言】金属キレート剤であるエチレンジアミン四酢酸（EDTA）は，臨床において急性高カルシウム血症の治療に用いられている。その類縁物質であるグリコールエーテルジアミン四酢酸（EGTA）は生体内において，EDTAと比べカルシウムとのキレートを形成しやすいことが知られている。そこで我々は、EGTAを雄性ラットに1ヵ月間反復投与して，消化管でのカルシウム吸収抑制に伴うカルシウム欠乏状態を作り出し，その…

    DOI

  • 7-3　臨床副作用の予測における非臨床からのアプローチ：

    小林 章男, 近藤 千真, 菅井 象一郎 谷本学校　毒性質問箱 2013 (15), 64-73, 2013-09-26

    <p>　医薬品による薬剤性肝障害（Drug Induced Liver Injury: DILI）は、規制当局による医薬品の適応制限や市場からの医薬品の撤退につながることがある重大な副作用の一つである。よって、開発化合物のDILI誘発性評価の精度向上は、製薬企業が、安全で有効な医薬品を開発するために避けて通れない課題となっている。しかし、複数の調査報告によると、非臨床試験段階の化合物の8～15%…

    DOI

  • 総合討論：毒性質問箱Q&A

    南谷 賢一郎, 宮内 慎, 小林 章男 日本毒性学会学術年会 40.1 (0), 2016-, 2013

    腎毒性の検出には血清クレアチニンが汎用されているが検出感度，特異性共に十分とは言えない。近年，従来のバイオマーカーと比較して検出感度や特異性が高い新規の尿中腎毒性バイオマーカーが数多く報告されている。しかし，これらのバイオマーカーを有効的に活用するには，マーカーの特徴把握や使用法，判定基準の設定，測定法の確立，臨床へのトランスレーション等，多くの課題を克服する必要がある。<br>本ワークショップ…

    DOI

  • ラットにおける血液生化学検査値に及ぼす溶血の影響 —LDH値を指標とした検討—

    鈴木 優典, 小林 章男, 高橋 統一, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 40.1 (0), 2002098-, 2013

    【緒言】毒性試験では，採血あるいは血漿の分離操作によって溶血が起こり，血液生化学的検査結果に影響を及ぼす場合がある。血液生化学的検査結果への溶血の影響は古くから知られており，これまでに数多くの検討結果が報告されてきた。しかし，これらの報告は，いずれも溶血の有無あるいはヘモグロビン濃度を基準にした検討で，毒性試験の結果を評価する上で実用的とは言えなかった。今回我々は，溶血の影響が大きいことが知られ…

    DOI 医中誌

  • フェノフィブレート投与ラットにおける血漿中ALT活性上昇メカニズムの検討

    近藤 千真, 横山 英明, 鈴木 優典, 小林 章男, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 下位 香代子 日本毒性学会学術年会 40.1 (0), 2002088-, 2013

    【緒言】我々はこれまでに，制限給餌飼育あるいはフェノフィブレート（FE）投与により糖新生が亢進した結果，ラット肝臓中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）活性が上昇することを報告した。また，血漿中ALTの変動には，肝臓及び小腸粘膜中総ALT活性が寄与していることを報告した。今回，2種類の給餌条件（自由摂取及び制限給餌）で飼育したラットにFEを反復投与して，血漿中ALT活性上昇のメカニズム解析…

    DOI

  • 血液生化学検査値に及ぼす溶血の影響 －LDH値を指標とした検討－

    鈴木 優典, 小林 章男, 高橋 統一, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), P-38-, 2012

    【緒言】毒性試験では，採血あるいは血漿の分離操作によって溶血が起こり，血液生化学的検査結果に影響を及ぼすことがある。血液生化学的検査結果への溶血の影響は古くから知られており，これまでに数多くの検討結果が報告されてきた。しかし，これらの報告は，いずれも目視による溶血の有無あるいはヘモグロビン濃度を指標にした検討で，毒性試験の結果を評価する上で実用的とは言えなかった。今回我々は，測定値が溶血の影響を…

    DOI

  • 制限給餌ラットにおけるアセトアミノフェン誘発慢性肝障害の増強

    近藤 千真, 山田 直人, 鈴木 優典, 山崎 裕次, 小林 章男, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), P-207-, 2012

    【緒言】アセトアミノフェン(APAP)誘発慢性肝障害は，絶食などの栄養状態変化によりその発現が影響を受けることが知られている。本発表では，不断給餌ラットあるいは1日4時間のみ給餌した制限給餌ラットにAPAPを反復経口投与し，肝毒性発現について比較検討したので報告する。<br>【方法】雄性SDラットを不断給餌群（ALF群）あるいは制限給餌群（RF群，1日4時間，10:00-14:00に給餌）の2群…

    DOI 医中誌

  • 肝臓中グルタチオン量を反映する血漿中バイオマーカーの探索

    合田 圭佑, 山田 直人, 山崎 裕次, 小林 章男, 高橋 統一, 正田 俊之, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本毒性学会学術年会 39.1 (0), P-206-, 2012

    【緒言】薬剤性肝障害の発現と肝臓中グルタチオン (GSH) 量の関連性は広く知られており，肝臓中GSH量を推定することができるバイオマーカー (BM) は，薬剤性肝障害に対する感受性を予測する上で有用性が高いと考えられる。しかし，肝臓中GSH量を高精度で推定可能なBMに関する報告は少ない。そこで我々は，肝臓中GSH量を反映する血漿中BMの探索を目的として，γ-glutamylcysteine …

    DOI 医中誌

  • 6．臨床及び非臨床における肝障害に起因しない血中トランスアミナーゼ活性の上昇について

    丹 求, 菅井 象一郎, 永田 健 谷本学校　毒性質問箱 2011 (13), 82-106, 2011-09-15

    <p><b>はじめに</b></p><p>　肝障害は頻度の高い副作用であり、重篤な肝障害は医薬品の販売や開発の中止の最大の要因の一つとなっている。そのため、肝障害あるいは肝障害を疑わせる事象に適切に対応することは、医薬品のリスクマネジメントにおいて非常に重要である。</p><p>　一方、臨床における肝障害をはじめとする副作用には、毒性試験ガイドラインで求められるスタンダードな非臨床毒性試験で予測…

    DOI

  • 制限給餌飼育ラットにおける肝臓中ALT活性の変動機序

    近藤 千真, 狩野 聡美, 石田 富男, 片岡 二郎, 小林 章男, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 榊原 啓之, 下位 香代子 日本トキシコロジー学会学術年会 38 (0), 20024-20024, 2011

    【緒言】アラニンアミノトランスフェラーセ゛（ALT）は肝障害マーカー酵素であるが，肝障害を伴わずに変動することが知られている。我々は前回大会で，制限給餌で飼育したラットにおける血中ALT活性の変動には，肝臓及び小腸中ALT活性の寄与が大きいこと及び制限給餌により肝臓中ALT活性が上昇することを報告した。本発表では，制限給餌で飼育したラットにおける肝臓中ALT活性の上昇機序について報告する。 …

    DOI

  • 9. 最終報告書ライティングの基礎

    菅井 象一郎, 猪 好孝 谷本学校　毒性質問箱 2010 (12), 70-85, 2010-06-20

    <p>　厚生労働省のGLP（Good Laboratory Practice）省令では、最終報告書は「新薬の承認申請等を目的とするデータを収集する目的で行われる安全性に関する非臨床試験の報告書」と位置づけられる。安全性に関する非臨床試験（毒性試験や安全性薬理試験、以下、非臨床試験）では、ひとつの試験についてひとつの試験計画書（study protocol／study …

    DOI

  • 制限給餌飼育ラットにおける血中及び組織中ALT活性の変動

    前川 竜也, 小林 章男, 大信田 慎一, 山崎 裕次, 近藤 千真, 阿部 卓也, 鈴木 優典, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 榊原 啓之, 下位 香代子 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 368-368, 2010

    【緒言】肝障害マーカー酵素であるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は，肝臓以外の組織にも広く存在することが知られているが，血中 ALT活性と組織中ALT活性の関係については，肝臓を除きほとんど報告されていない。今回，ラットを2種類の給餌条件（自由摂取及び制限給餌） で飼育し，血中及び組織中ALT活性を経日的に測定して，血中ALT活性に大きく寄与している組織中ALT活性を重回帰分析により解…

    DOI

  • 臨床及び非臨床における肝障害に起因しない血中トランスアミナーゼ活性の上昇について

    丹 求, 菅井 象一郎, 永田 健 日本トキシコロジー学会学術年会 37 (0), 16-16, 2010

    臨床試験における副作用は，毒性試験ガイドラインで求められるスタンダードな非臨床毒性試験で予測できないものが依然として多い。 また，臨床試験－非臨床毒性試験間では，観察される事象に不一致もしばしばみられる。このような事象の一つに血中トランスアミナー ゼ活性の上昇がある。特異体質性肝障害による血中トランスアミナーゼ活性の上昇はスタンダードな非臨床毒性試験においてこれを予 …

    DOI

  • ラット血漿中トランスアミナーゼ活性と肝臓における同酵素活性及びその遺伝子発現に及ぼすfenofibrateの影響

    小林 章男, 鈴木 優典, 近藤 千真, 横山 英明, 大信田 慎一, 山崎 裕次, 前川 竜也, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 榊原 啓之, 下位 香代子 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 4008-4008, 2009

    【緒言】血清中トランスアミナーゼ（ALT及びAST）は肝障害の高感度な指標として広く使われているが，fibratesのような脂質低下剤は，臨床において肝障害を伴わずに軽度にトランスアミナーゼ活性を上昇させることが報告されている。このトランスアミナーゼ活性の上昇については，主に<I>in vitro</I>試験で発現メカニズムが検討されており，fibratesによる血清トランスアミナーゼ活性の上昇…

    DOI

  • メチル水銀毒性発現におけるユビキチン前駆体Ubi4の役割

    黄 基旭, 中島 晶子, 村井 康高, 永沼 章 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 4119-4119, 2009

    【目的】我々は、ユビキチンが5つ連なったポリユビキチン蛋白質(ユビキチン前駆体)であるUbi4の欠損が酵母にメチル水銀耐性を与えることを見出し、Ubi4が液胞への蛋白質輸送に関わるmultivesicular body sorting (MVBS) pathwayと同一経路でメチル水銀毒性の増強に関与することも明らかにした。そこで、MVBS …

    DOI

  • イヌにおけるゼラチンカプセル経口投与の糖代謝関連パラメータへの影響

    横山 英明, 益山 拓, 石田 富男, 鈴木 優典, 小林 章男, 横本 泰樹, 公納 秀幸, 菅井 象一郎 日本トキシコロジー学会学術年会 36 (0), 4165-4165, 2009

    【目的】ゼラチンカプセルは，イヌを用いた毒性試験において顆粒・粉末状の被験物質を経口投与する際に用いられる，タンパク質を主成分とする媒体である。一部のアミノ酸はインスリン及びグルカゴン分泌を刺激することが知られており，毒性試験でゼラチンカプセルを経口投与すると，これらのホルモン及びその支配を受ける糖代謝系に影響が出る可能性がある。本研究では，ゼラチンカプセルのイヌの糖代謝関連パラメータに対する影…

    DOI

  • 1. 医薬品リスクマネジメントシステムにおける非臨床安全性に基づくセーフティーサイエンスベースの構築に向けて

    恒成 一郎, 茨田 享子, 中山 直樹, 菅井 象一郎, 丹 求, 佐々木 正治, 海野 隆, 松本 一彦 薬剤疫学 13 (1), 29-38, 2008

    国内外の製薬企業に協力を依頼し、医薬品のリスクマネジメントシステムに関するアンケート調査を実施した。その結果、外資系企業では組織として、専門の安全性管理チームとデータ安全管理委員会を設置し、開発中のリスクマネジメントプランの策定に取り組んでおり、企業として一貫性のあるリスクマネジメントを実施できる体制が整備されていた。また、意思決定を下す中枢組織のボードメンバーとしてトキシコロジストが組み込まれ…

    DOI Web Site 医中誌 被引用文献1件 参考文献1件

  • 胆汁中胆汁酸濃度の測定に関する基礎的検討

    鈴木 優典, 山田 直人, 小林 章男, 公納 秀幸, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 35 (0), 271-271, 2008

    【緒言】非臨床試験において血漿中及び胆汁中胆汁酸（BA）は，肝障害やコレステロール代謝の検討でしばしば測定され，有用なバイオマーカーとして汎用されている。血漿中及び胆汁中BAは化学構造が異なる多くのBA画分から構成されており，一般的には全てのBA画分を合わせた総胆汁酸（TBA）として測定されている。BAは血漿中に比較し胆汁中で極めて高濃度に存在するため，胆汁中TBA濃度を測定する場合，希釈操作が…

    DOI

  • ラットにおける高脂肪食摂取に対する反応性の系統差

    横山 英明, 益山 拓, 鈴木 優典, 森本 直子, 阿部 卓也, 近藤 千真, 横本 泰樹, 小林 章男, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 35 (0), 173-173, 2008

    【目的】毒性試験で汎用されているラット6系統に高脂肪食を2週間摂取させたところ，通常食摂取時に比較して脂質及び肥満に関連するパラメータにおいて明らかな系統差が認められた（第54回日本実験動物学会，2007）。そこで本研究では，これらの系統差が生じた要因を検討するため，高脂肪食を2週間摂取させたラット6系統おける血漿中インスリン及びアディポネクチン濃度を検討した。 【方法】Sprague …

    DOI

  • シクロホスファミド処理マウスにおける白血球数の変動と血漿中Flt3リガンドの関係

    小林 章男, 鈴木 優典, 大信田 慎一, 近藤 千真, 高橋 統一, 前田 康行, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 33 (0), 230-230, 2006

    [目的]Flt3は血液細胞の分化・増殖に重要な役割を果たしている受容体型チロシンキナーゼである。近年，Flt3が急性骨髄性白血病の患者で高発現していることやFlt3リガンド（FL）が化学療法後の患者血清で増加することが報告されており，血液中FL濃度は臨床における骨髄あるいは白血球造血機能のマーカーと考えられている。一方，実験動物においては，放射線処理による報告はあるものの，低分子化合物の骨髄にお…

    DOI

  • 非臨床試験における心毒性マーカーとしての心筋トロポニンTの有用性の検討

    高橋 統一, 正田 俊之, 鈴木 優典, 阿部 卓也, 大信田 慎一, 山崎 裕次, 小林 章男, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 32 (0), 67-67, 2005

    [目的]心筋トロポニンT(cTnT)は臨床試験において心筋傷害のバイオマーカーとして用いられ，非臨床試験においても心毒性評価の新規バイオマーカーとして注目されている。今回，薬物誘発性のラット心筋障害のバイオマーカーとしてのcTnTの有用性を，検出感度を指標として他の心筋傷害バイオマーカー(CK-MB，LDH<SUB>1, …

    DOI

  • Diethylstilbestrolの周産期曝露がラット乳腺上皮の分化および腫瘍発生に及ぼす影響

    美谷島 克宏, 竹腰 進, 柿本 恒知, 小泉 治子, 正田 俊之, 岩坂 俊基, 高橋 明美, 内藤 勝, 益崎 泰宏, 宮川 義史, 長村 義之 日本トキシコロジー学会学術年会 32 (0), 62-62, 2005

    <B>【はじめに】</B>妊娠中に母親がDiethylstilbestrol (DES)を服用した場合，その女児に膣癌が発生することは広く知られている。我々はDES周産期曝露がラットの乳腺上皮の発達，細胞増殖の調節機構及び腫瘍発生に及ぼす影響について検索した。 <B>【方法】</B>DESの10及び100μg/kg(低及び高用量)を，妊娠12日目から出産後の分娩21日目まで母ラットに経口投与した…

    DOI

  • 自然発症２型糖尿病モデルSDTラットにおける糖尿病発症の雌雄差と膵病変との関連性

    正田 俊之, 篠原 雅巳, 高橋 統一, 益山 拓, 美谷島 克宏, 小泉 治子, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 32 (0), 204-204, 2005

    【緒言】SDT (Spontaneously Diabetic Torii)ラットは，新しい自然発症２型糖尿病モデルであり，その糖尿病の発生には性差が認められている。SDTラットの雄は20週齢頃から尿糖陽性を示し，加齢とともに高血糖，低インスリン血症，高脂血症がみられ，さらに白内障，網膜症等の眼合併症を併発することから，糖尿病性網膜症のモデルとしての有用性が報告されている。雄における累積糖尿病発…

    DOI

  • 網状赤血球ヘモグロビン含量の非臨床試験における有用性

    小林 章男, 鈴木 優典, 大信田 慎一, 橘 直子, 阿部 卓也, 近藤 千真, 高橋 統一, 菅井 象一郎, 宮川 義史 日本トキシコロジー学会学術年会 32 (0), 143-143, 2005

    [目的] 近年，ヒトにおける臨床検査では，自動血液分析装置により測定された網状赤血球ヘモグロビン含量(CHr)等の網状赤血球系パラメーターが貧血及び造血機能等の診断に応用されている。一方，実験動物ではこれらに関する報告例はほとんどみられず，血液・造血毒性を評価する上での有用性は明らかではない。本発表では，骨髄毒性物質を投与したラットを用い，造血抑制の回復過程におけるCHrの動きに着目して，非臨床…

    DOI

  • 複素環化合物の固相合成

    根東 義則, 新海 久, 丹治 健一 有機合成化学協会誌 56 (1), 2-10, 1998

    Recent developments and current situation of solid phase heterocyclic synthesis are discussed focussing on cyclization of heterocyclic compounds. Solid phase synthesis is regarded as a basic …

    DOI Web Site 被引用文献1件 参考文献122件

  • 1 / 1
ページトップへ